CAR T細胞療法與TCR-T療法：差異與應用

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CAR T細胞療法與TCR-T療法：差異與應用

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2023 年 10 月 16 日
閱讀時間： 5 分鐘

近年來，隨著嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法和T細胞受體（TCR）T細胞療法等創新方法的出現，癌症免疫療法取得了巨大進展。這兩種策略都涉及利用免疫系統的力量來對抗癌症，但它們之間存在一些關鍵差異。

In CAR T細胞療法，從患者的血液中提取T細胞，透過基因工程產生嵌合抗原受體，然後將所得的CAR T細胞回輸給患者。 CAR幫助T細胞辨識特定的癌細胞抗原並活化T細胞殺死這些癌細胞。

TCR-T療法 TCR 療法的工作原理與 CAR T 細胞療法類似，但 TCR 療法不使用嵌合抗原受體，而是修飾患者的 T 細胞以表達識別癌細胞上特定抗原的 T 細胞受體 (TCR)。一旦修飾後的 T 細胞被輸回患者體內，它們還可以尋找並摧毀表達目標抗原的癌細胞。

CAR T細胞療法和TCR-T療法之間的差異

從結構上來說，CAR T 細胞和 TCR 工程 T 細胞是不同的。 CAR-T細胞結構由工程化的細胞內和細胞外結構域組成。胞外結構域由單股可變片段（由抗體的抗原結合結構域組成）組成，可辨識細胞表面的特定抗原，觸發胞內訊號傳導，導致T細胞活化。透過在 CAR T 細胞的胞內部分添加共刺激結構域，可以進一步增強 T 細胞活化的維持和 CAR T 細胞的存活。

另一方面，TCR 工程 T 細胞使用天然存在的（或經過最低程度修飾的）TCR 受體來識別主要組織相容性複合體 (MHC) 分子呈現的腫瘤抗原。另一個主要區別是目標。 CAR T細胞僅辨識癌細胞表面的特定抗原，而這些表面抗原通常在實體腫瘤上不表現。相較之下，TCR 工程 T 細胞不僅靶向表面抗原，還靶向細胞內標靶。因此，TCR 療法具有更廣泛的適用性，因為細胞內和 MHC 中存在的腫瘤特異性序列遠多於表面的腫瘤特異性蛋白。

圖片來源：Ivica，NA； Young，CM doi.org/10.3390/healthcare9081062 轉載於知識共享許可

CAR T 細胞療法簡介

CAR T 細胞療法已開發並率先用於治療血癌，特別是 B 細胞惡性腫瘤，如急性淋巴性白血病 (ALL) 和非何杰金氏淋巴瘤。這些類型的癌症通常很難用傳統的化療和放療來治療，而 CAR T 細胞療法在臨床試驗中顯示出有希望的結果。

雖然 CAR T 細胞療法在治療血癌方面取得了巨大成功，但研究人員也在探索其在其他類型癌症（包括實體瘤）的潛在應用。然而，實體瘤CAR T細胞療法的發展面臨一些挑戰。其中一項挑戰是這些實體瘤表面複雜的微環境和較少的特異性抗原。實體瘤缺乏特異性抗原，因此很難在不傷害健康組織的情況下靶向腫瘤細胞。此外，由於實體腫瘤具有高度異質性，這使得CAR T細胞難以識別和靶向腫瘤細胞。實體腫瘤中的免疫抑制腫瘤微環境也會抑制T細胞的功能，使其效力降低。旨在靶向實體瘤細胞表達的抗原的 CAR T 細胞也可能識別並攻擊表達相似或相同抗原的健康細胞，從而導致脫靶毒性。 CAR T 細胞運輸和滲透腫瘤也具有挑戰性，限制了它們靶向和殺死腫瘤細胞的能力。

圖片來源：Mehrabadi AZ、Ranjbar R、Farzanehour M 等人。 doi:10.1016/j.biopha.2021.112512 轉載於知識共享許可

簡要概述 TCR-T療法

與 CAR T 細胞不同，TCR 工程 T 細胞可辨識源自所有細胞區室蛋白質的 MHC 呈現勝肽。許多實體瘤不表達表面抗原，而是在細胞內表達腫瘤抗原。因此，TCR-T 療法可能比 CAR T 細胞療法更適合治療實體腫瘤，實體腫瘤佔所有惡性腫瘤的絕大多數。

臨床試驗實體瘤的TCR治療首先是針對黑色素瘤患者進行的。從那時起，出現了許多治療不同癌症的臨床試驗，包括肉瘤、腎細胞癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、轉移性癌症、胰腺癌和肝癌。

TCR-T 療法的挑戰之一是確定正確的目標抗原。這需要深入了解所針對的特定癌症以及癌細胞上的抗原表現模式。此外，還存在脫靶效應的風險，即修飾後的 T 細胞除了攻擊癌細胞外，還會攻擊健康細胞。儘管存在這些挑戰，TCR-T 療法在早期臨床試驗中已顯示出有希望的結果。 TCR-T 療法仍然是一種相對較新的癌症治療方法，需要更多的研究來充分了解其潛在的益處和局限性。

CAR T細胞療法與TCR-T療法的區別

	CAR T細胞療法	TCR-T療法
結構體	– 由細胞內和細胞外結構域組成的工程受體	– 天然或最低限度工程化的 TCR
目標	– 僅針對細胞表面抗原	– 針對 MHC 類分子所呈現的細胞表面和細胞內抗原
優點	– 細胞標靶不受 MHC 複合體限制。 – 血液癌症的良好治療效果	– 實現更多樣化的目標，因為它可以針對細胞內抗原 – 允許與 MHC 發生高度敏感的結合交互作用，在實體腫瘤治療中取得令人鼓舞的結果
弊端	– 對實體腫瘤影響不大 – 細胞激素釋放症候群和神經毒性等副作用	– 受 MHC 相容性限制 – 細胞激素釋放症候群和神經毒性等副作用
FDA狀態	– 批准治療多種癌症	– 臨床試驗階段

總體而言，CAR T 細胞療法和 TCR-T 療法都代表了癌症免疫療法領域令人興奮的發展，為治療多種癌症和改善患者的預後提供了潛力。雖然這兩種方法之間存在一些關鍵差異，但兩者都有其獨特的優勢和挑戰，並且都有可能對癌症治療產生重大影響。儘管有需要解決的挑戰，研究人員仍在繼續探索這些創新療法的潛力。我們預計未來幾年在對抗癌症方面將取得重大進展。