肝臟是負責各種代謝功能（包括蛋白質和荷爾蒙合成和解毒）的重要器官，在維持整體健康方面發揮著至關重要的作用。然而，傳統 體外 模型在準確複製人體器官功能方面有其限制。器官晶片技術是靜態二維 (2-D) 培養物的一種有前景的創新替代方案，徹底改變了我們研究人體器官的方式 體外.

透過利用微流體設備，器官晶片技術引入了灌注和剪切應力等動態元素，允許共同培養構成人體器官的多種細胞類型，並促進三維 (3-D) 細胞間通訊。這些進步提供了更可靠和生理相關的 體外 人體器官的功能單位模型。

在肝病研究背景下，器官晶片技術為在相關生理壓力下培養人類肝細胞提供了前所未有的機會。這種能力使研究人員能夠深入研究肝臟疾病的病理生理學，為改進藥物開發和疾病建模鋪平道路。

肝臟疾病的病理生理學

藥物性肝損傷

肝臟負責藥物代謝，因此容易受到藥物性肝損傷（DILI）的影響。近年來，器官晶片技術已成為重建 DILI 場景的有效且變革性的平台 體外。透過結合 3D 培養和灌注，器官晶片系統成功地模擬了肝臟組織的微結構。這些裝置中的連續流體流動提供了必要的機械刺激，確保一致的氧氣輸送和細胞極化，從而保持長期研究的高功能。憑藉灌注的額外優勢，晶片器官透過將循環免疫細胞引入系統，為研究免疫相關毒性問題提供了更大的靈活性。

在研究中 鄧等人。，一種肝竇晶片，包含四種不同類型的轉化細胞系：HepG2 細胞（肝細胞）、LX-2 細胞（肝星狀細胞）、EAhy926 細胞（肝竇內皮細胞）和U937 細胞（庫普弗細胞） ） 發展了。他們表明該裝置保持了合成和分泌功能，並保留了酶活性以及藥物代謝的敏感性。該模型旨在複製肝臟血流和膽汁流出，使研究人員能夠探索藥物的肝毒性和藥物間相互作用。

此外，器官晶片技術具有模擬器官複雜性和促進多組織串擾的獨特能力。一項研究 希梅克等人。將支氣管 MucilAir 培養物與源自 HepaRG 細胞和原代人類肝星狀細胞的人類肝球體共培養。這種設置使他們能夠在允許器官串擾的條件下評估吸入物質的潛在毒性。在封閉循環灌注系統中培養 14 天，細胞表現出活力和組織穩態。有趣的是，該研究顯示單劑量治療具有肝毒性和致癌性的黃麴毒素 B₁ 單一培養物中支氣管 MucilAir 組織的功能受損。然而，當這些組織與肝球體共培養時，觀察到了保護作用，表明這種新的人類肺-肝共培養中成功地串擾。這種裝置對於確定吸入物質暴露對全身的影響具有很大的前景。

非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成為全球成長最快的肝臟疾病之一。其主要原因與肥胖、第二型糖尿病、血脂異常及胰島素抗性有關。 NAFLD 的進展經歷了不同的階段，首先是肝細胞中脂肪堆積，最終導致單純性脂肪肝（脂肪變性）。隨後，肝臟發炎，導致更嚴重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。隨著時間的推移，持續的發炎會引發纖維化，導致肝臟組織和附近血管形成疤痕。在最嚴重的情況下，經過多年的炎症，NAFLD 可能最終導致肝硬化——一種永久性肝損傷和最終肝衰竭的狀態。

NASH 的病理生理學很複雜，涉及多種細胞類型以及環境和基質效應。解決這種複雜性對於更好地了解這種疾病和開發有效的治療方法至關重要。

器官晶片技術是重建 NAFLD/NASH 場景的特殊平台。 弗雷格等人。 開發了一種肝臟晶片模型，包括人類原代肝細胞（HC）、庫普弗細胞（KC）、肝星狀細胞（HSC）和肝竇內皮細胞（LSEC）。這個複雜的系統暴露在代謝和發炎壓力源下，模仿 NASH 患者的情況。透過將肝臟晶片置於脂毒性環境中，研究人員觀察到 NASH 表型特徵的逐漸發展。有趣的是，他們也證明這些疾病表現可以透過elafibranor（一種正在研究的治療NASH的藥物）來逆轉，展示了這個強大平台在研究疾病發病機制和開發新型抗NASH藥物方面的潛力。

酒精性肝臟疾病

過量飲酒會對肝臟造成損害，導致酒精肝病（ALD），包括脂肪肝、肝炎和肝硬化等一系列疾病。了解 ALD 涉及的複雜過程對於開發有效的治療方法至關重要。

使用在灌注下依生理分佈排列的 HepG2、LX-2、EAhy926 和 U937 細胞， 鄧等人。證明HepG2細胞不僅活性得到改善，而且還維持了較高的肝功能，包括白蛋白合成和尿素分泌。該模型成功地再現了酒精誘導的肝非實質細胞系的損傷過程。此外，它還仔細測量了多種生物標記物，如 Ve-鈣黏蛋白、eNOS、VEGF 和 α-SMA，揭示了 ALD 期間不同類型肝細胞之間的細胞間通訊。

在一項單獨的研究中， 諾羅斯等。 推出了三培養配置的肝臟晶片。這種配置將上部通道中培養的原代肝細胞與原代 LSEC 和 KC 結合起來，有效地重現了酒精誘導的脂肪變性的早期事件。短期接觸乙醇後，觀察到 ALD 樣肝細胞，顯示脂質累積和 ROS 產生增加。研究人員也證明了透過戒酒來恢復 ALD 的潛力，以及同時接觸酒精和細菌內毒素會導致表型惡化。

傳染性肝病

人類肝臟是參與關鍵代謝過程的重要器官，容易受到各種病毒感染，包括甲型、B型、丙型、丁型和戊型肝炎。甲型和戊型肝炎通常透過受污染的水或食物傳播，而乙型、丙型和丁型肝炎主要透過血液和性接觸傳播。

病毒性肝炎可分為兩類：急性肝炎和慢性肝炎。急性肝炎通常具有自限性，身體可以成功抵抗感染。然而，慢性肝炎會帶來更嚴重的風險，因為長期感染可能導致肝硬化、肝衰竭和肝癌等併發症。值得注意的是，B型肝炎病毒（HBV）感染是新加坡最流行的慢性病毒性肝炎。

許多研究已經利用晶片器官技術的力量來探索病毒性肝炎。例如， 奧特加-普列託等人。 設計了一種在微流體平台內包含原代人類肝細胞和原代庫普弗細胞的肝臟晶片。該模型成功地概括了乙型肝炎病毒生命週期的所有階段，為研究針對病毒感染的免疫反應提供了寶貴的工具。

此外， 康等人。 開發了一種人類肝血竇晶片模型，其中原代人類肝細胞與永生化牛主動脈內皮細胞在雙微流體設定中共培養。該模型可用於研究 HBV 複製，展示細胞長達 26 天的持續形態和活力，這是持續性病毒性疾病長期研究的重大成就。

摘要

憑藉我們所掌握的器官晶片技術，推進肝病研究和增強我們對複雜疾病的理解的可能性確實是非凡的。透過利用微流控晶片的潛力，我們可以在改善人類健康和徹底改變醫學研究方面取得重大進展。

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