間質幹細胞 (MSC) 轉化應用的快速成長提高了對高效、可擴展生產系統的需求。這項工作的核心是培養基配方的優化，它直接影響 MSC 的擴增、功能和整體治療活力。透過微調培養基成分，企業可以應對擴大生產規模的關鍵挑戰，確保 MSC 符合臨床級應用的嚴格要求，而不會影響品質或一致性。

媒體優化對於擴大規模的重要性

以下部分探討了優化媒體如何影響這些關鍵領域，從而推動基於 MSC 的轉換應用的成功。

• 對細胞產量和品質的影響

優化的培養基配方直接影響 MSC 的生長速率、增殖和活力。高細胞產量對於滿足基於間質幹細胞的療法的要求至關重要，這種療法通常需要大量的細胞。例如，最近批准的 MSC 療法 瑞恩西爾 （remestemcel-L）提供了這些需求的明確範例。 

在臨床應用中，患者接受了 RYONCIL 靜脈輸注，劑量為 2 x 10⁶ MSC/kg 每週兩次，連續四個星期，總共八次輸注。一個成年人的平均體重為 70 公斤 每次輸注 1.12 億個 MSC 或約 8.96億個MSC 整個治療過程。 

如此大量的細胞數量凸顯了對培養基配方的迫切需求，該配方能夠實現高效且可擴展的 MSC 擴增，同時保持細胞的功能完整性。如果沒有優化的培養基，在所需的時間內實現這些細胞產量可能會成為一個重大瓶頸，限制大規模治療應用的可行性。

此外，間質幹細胞的品質仍然至關重要。培養基必須支持功能特性的保存，包括分化潛力、免疫調節作用以及關鍵標記物（如 CD73、CD90 和 CD105）的表達。這些屬性對於確保基於 MSC 的治療的療效和安全性至關重要。

• 解決成本效益問題 

擴大 MSC 生產需要相當大的成本，特別是從研究級製程過渡到臨床級製程。媒體優化在控制這些費用方面發揮關鍵作用，確保大規模 MSC 擴張仍然可行且易於實現。 

幹細胞療法，包括基於間質幹細胞的治療，可能非常昂貴，費用範圍從 每個療程 5,000 至 50,000 美元，取決於程序的複雜性、監管要求和生產規模。這些成本可能會限制許多患者獲得改變生活的療法，從而為廣泛採用和產生影響造成障礙。 

優化的培養基配方是降低這些成本的關鍵。企業可以透過最大限度地提高電池產量並最大限度地減少對昂貴或冗餘組件的依賴來顯著降低生產成本。例如，從基於血清的培養基過渡到限定培養基可以提高一致性，同時降低污染和變異的風險，從而降低與品質控制和合規性相關的下游成本。 

透過媒體優化優先考慮成本效率，企業可以實現雙重目標：保持獲利能力，同時確保更多患者能夠從基於 MSC 的療法的變革潛力中受益。 

• 監管合規

對基於 MSC 的產品的監管要求非常嚴格，反映出確保治療應用的安全性、有效性和一致性的迫切需求。介質組成是此過程的重點，因為它直接影響最終 MSC 產品的品質。

優化的培養基配方在滿足這些監管標準方面發揮著至關重要的作用。透過仔細選擇和標準化培養基成分，製造商可以最大限度地減少變異性，確保 MSC 始終滿足品質基準。這對於展示跨批次的再現性尤其重要，這是監管提交的關鍵要求。

使用良好生產規範 (GMP) 級介質透過遵守嚴格的生產和品質控制標準進一步提高了合規性。此類介質在受控條件下生產，具有可靠的文件和可追溯性，確保它們滿足臨床級應用的監管期望。

從一開始就使媒體開發與監管期望保持一致是確保轉換應用成功的關鍵一步。在配方階段解決合規問題有助於最大限度地減少審批過程中延遲或拒絕的風險，促進從研究到臨床使用的順利過渡。

MSC 培養基配方中的關鍵成分

優化 MSC 培養基首先要了解其關鍵成分及其功能。以下是支持 MSC 生長和增殖的基本要素：

1. 基礎媒體
   • 基礎培養基提供對細胞生存和生長至關重要的必需營養素，包括葡萄糖、胺基酸、維生素和礦物質。不同配方的基礎培養基（例如 DMEM、α-MEM 和 IMDM）在實驗室中普遍使用，每種配方都具有獨特的優勢，取決於培養的特定要求。雖然基於 α-MEM 的培養基通常被認為是分離和擴增 MSC 的最佳選擇，但基礎培養基的理想選擇可能會根據所培養的 MSC 的具體類型而有所不同。 
   • 在選擇基礎培養基時，研究人員不僅應考慮其對間質幹細胞增殖能力的影響，還應考慮其保留其內在特徵的能力，例如分化潛力和表面標記表達。應徹底評估這兩個方面，以確保所選基礎培養基可支持 MSC 功能的有效擴展和維護。因此，研究人員根據其特定的 MSC 培養需求測試和評估這些因素非常重要。
2. 血清或血清替代品
   • 胎牛血清 (FBS) 傳統上是 MSC 培養基的關鍵成分，因為它含有豐富的生長因子、荷爾蒙和其他促進細胞生長和擴增的營養物質。然而，胎牛血清的使用面臨一些挑戰，包括與其動物來源相關的倫理問題、不同批次之間的差異以及臨床應用中的監管障礙。這些問題導致人們對替代培養基配方越來越感興趣，特別是無血清或成分確定的培養基，它們被認為更加一致並且適合大規模、臨床級生產。 
   • 人類血清和人類血小板裂解物 (HPL) 已成為 FBS 的重要替代品。來自健康捐贈者的人類血清為 MSC 培養提供了更人性化的環境，並有助於降低動物源性成分可能引起的免疫原性反應的風險。尤其是 HPL 作為 FBS 的高效替代品而受到廣泛關注。它富含生長因子、細胞因子和其他對 MSC 增殖和維持至關重要的成分。 HPL 的使用已成為開發無異源、人性化培養模型的重要一步，這對於確保臨床應用的安全性和法規遵循至關重要。
3. 生長因子和補充劑
   • 成纖維細胞生長因子（FGF）和血小板源性生長因子（PDGF）等生長因子對於 MSC 增生和分化至關重要。這些因素表現出多效性，影響各種生物過程，包括細胞增殖、形態、免疫表型、存活和分化能力。促進生理生長因子的最佳組合和濃度 體外 間質幹細胞的培養仍是活躍的研究領域。 
   • 除生長因子外，MSC 培養基中通常還含有其他補充劑，如胰島素、轉鐵蛋白和硒。這些成分支持 MSC 代謝，減少氧化應激，提高細胞活力，從而改善整體培養條件。生長因子和補充劑的精確配方對於維持 MSC 功能並確保下游應用的成功擴展仍然至關重要。

優化培養基配方

優化培養基配方涉及微調關鍵成分，以支持細胞的強勁生長、維持功能並確保可擴展性。實驗設計和機器學習等創新技術的進步正在改變傳統方法，從而實現媒體性能的精確和數據驅動的改進。以下部分深入探討了優化 MSC 培養基以供研究和臨床使用的實驗策略、關鍵參數和挑戰。

媒體優化實驗設計

優化 MSC 培養基的現代策略著重於了解碳源、胺基酸、維生素和微量元素等成分之間的複雜相互作用。這些努力平衡了傳統方法與尖端創新，以提高效率和可擴展性。

1. 傳統方法 

• OFAT（一次一個因素）： 調整各個組件以確定其效果，但這非常耗時且忽略了變數之間的交互作用。 

• 實驗設計（DOE）： 有效優化多達 10 個組件並識別重要因素，但難以處理高度複雜的系統。 

• 響應面法 (RSM)： 對變數之間的關係進行建模以完善公式，但可能會過度簡化複雜的交互作用。

2. 機器學習 (ML) 創新 

機器學習透過管理複雜的資料集並提供傳統方法無法實現的預測見解，改變了媒體最佳化。 

• 主動學習： 專注於資訊最豐富的數據點，減輕實驗負擔，同時提高預測準確度。 

• 梯度提升決策樹 (GBDT)： 一種可解釋的演算法，可辨識各個培養基成分對細胞生長和活力的影響，提供可行的見解。

利用主動學習和 GBDT 等機器學習工具可以實現精確且高效的培養基優化，為 MSC 培養和哺乳動物細胞系統的進步奠定基礎。  

監控的關鍵參數

優化 MSC 培養的培養基配方涉及全面評估，以確保培養基可支持強勁生長、維持細胞健康並保留 MSC 的獨特特性。以下是要評估的關鍵參數：

• 細胞生長率、活力和群體動態 

培養基性能的關鍵指標是其維持高細胞生長率同時保持細胞健康的能力。群體倍增時間 (PDT) 和群體倍增水平 (PDL) 等指標對於評估 MSC 多次傳代的增殖能力至關重要。 

• PDT 反映了 MSC 數量加倍的速度，是衡量培養基支持快速且健康增殖的能力的有用指標。延長的 PDT 可能表示培養基條件不理想或老化開始。 

• PDL 追蹤細胞分裂的累積次數，對於監測長期培養穩定性至關重要。在不影響細胞品質的情況下保持高 PDL 對於大規模擴張至關重要。 

早期老化的常規檢查至關重要，因為衰老細胞會失去再生潛力和分化能力。老化指標包括形態變化，例如細胞大小增加，以及老化相關標記（如 β-半乳糖苷酶）的表達。確保培養基支持健康的細胞週期有助於最大限度地減少老化並確保下游應用中結果一致。

• 表型和對塑膠器皿的黏附 

根據 ISCT 標準，MSC 的特徵在於其成纖維細胞樣形態和塑膠黏附性。培養基必須使 MSC 能夠保留其典型的紡錘形形態，並均勻地黏附在標準組織培養塑膠器皿上。黏附力的喪失或形態的改變，例如變得圓形或不規則，可能表示培養基條件或細胞壓力不理想。定期用顯微鏡檢查細胞形態和黏附特性對於確認培養基的適用性至關重要。

• 差異化潛力 

間質幹細胞的標誌性特徵之一是它們能夠分化成成骨、脂肪形成和軟骨形成譜系。媒體必須在整個擴張過程中保持這種多功能性。 

這可以透過誘導分化為這些譜系並使用染色技術（例如用於成骨的茜素紅、用於脂肪生成的油紅O和用於軟骨生成的阿新藍）或分子測定（例如qPCR或免疫組織化學）評估譜系特異性標記來測試。 

損害分化潛力的培養基可能會導致研究或治療應用的結果不理想，這凸顯了維持生理培養環境的重要性。

• MSC 標記物的表達 

遵守 ISCT MSC 表徵指南至關重要。這些需要 MSC 表達 CD73、CD90 和 CD105 等標記物，同時缺乏 CD14、CD19、CD34、CD45 和 HLA-DR 等標記。培養基配方應支持這些表面標記在多次傳代中的穩定表現。

流式細胞儀是評估標記表達和驗證細胞是否符合 MSC 的 ISCT 定義的黃金標準。跨代一致的標記表達顯示 MSC 身份和品質的保存。

MSC 培養基優化和解決方案的主要挑戰 

為了微調支持高品質、可行的間質幹細胞的配方，必須解決幾個挑戰。這些挑戰源於 MSC 生物學固有的複雜性、供體的可變性以及大規模生產的需求。以下是研究人員在優化 MSC 培養基時面臨的主要挑戰：

• 成分平衡 
  間質幹細胞培養中最重大的挑戰之一是維持營養素的適當平衡，包括葡萄糖、胺基酸和維生素。不平衡可能導致乳酸產生過多、細胞呼吸受損和細胞健康受損等問題，對下游應用產生負面影響。為了解決這個問題，研究人員可以進行代謝分析來監測營養消耗和廢物積累，從而能夠精確調整培養基成分。動態培養基配方與即時監測系統相結合有助於在培養過程中保持最佳營養水平。此外，緩衝劑的使用可以減輕乳酸積累和相關的細胞應激，確保 MSC 擁有更穩定的環境。 

• 不同來源間質幹細胞的具體需求 
  源自骨髓、脂肪組織或臍帶的間質幹細胞表現出獨特的代謝需求和生長因子依賴性。通用的媒體配方往往無法滿足這些不同的需求。為了克服這個問題，培養基配方必須根據每種 MSC 類型的特定要求進行客製化。這可以透過詳細的代謝分析和預優化實驗來實現，以確定每種細胞類型獨特的營養和環境需求。加入有針對性的補充劑，例如細胞激素或特定氨基酸，可以進一步增強生長和功能。靈活且可自訂的媒體解決方案的開發可確保充分支援不同來源的 MSC 的具體特徵。 

• 捐助者的可變性 
  供體之間的差異帶來了相當大的挑戰，因為來自不同個體的 MSC，即使來自同一來源，也表現出獨特的生長速率和代謝特徵。這種可變性使標準化培養基配方的開發變得複雜。 

解決這項挑戰需要實施篩選和分層方法，並對具有相似代謝特徵的捐贈者進行分組。多功能添加劑，例如人類血小板裂解物或特定的生長因子，可以支持廣泛的供體變異。此外，維持嚴格的品質控制協議可確保不同批次的培養基性能保持一致，從而減輕供體異質性的影響。

• 製程條件和可擴展性 
  將 MSC 培養從實驗室環境擴大到大規模生產會帶來與氧氣張力、pH 值和營養可用性相關的複雜性。這些變化會損害細胞活力和功能。為了解決這個問題，生物反應器配備了即時感測器來監測關鍵參數，可以精確控制培養條件。實施分批補料或灌注培養系統可以確保營養物質的持續供應，同時有效去除廢物。此外，培養基配方的設計必須能夠在各種規模下保持穩定和有效，支持治療應用所需的長期培養持續時間。 

• 成本限制 
  MSC 培養基的高成本，特別是由於生長因子等昂貴的成分，對可擴展性構成了重大障礙。在不影響電池性能的情況下降低生產成本至關重要。一種解決方案是用具有成本效益的替代品（例如人類血小板裂解物）取代昂貴的成分。大量購買培養基成分並與供應商合作開發定製配方也可以降低成本。透過實現負擔能力和性能之間的平衡，具有成本效益的可擴展性對於治療應用來說變得可行。

• 最佳化複雜度

媒體優化的迭代性質通常涉及高通量篩選和計算建模，可能非常耗時且資源密集。研究人員可以透過採用允許同時測試多種配方的高通量篩選平台來簡化這一過程。 DOE 方法系統地評估組件交互作用，從而能夠有效識別最佳條件。機器學習演算法透過分析歷史數據和預測最佳配方提供了額外的優勢，從而顯著減少了重複實驗的需要。

• 擴大規模的挑戰 

擴大 MSC 培養規模會帶來額外的障礙，例如確保一致的培養基性能、均勻的細胞生長以及大體積中穩定的營養水平。在放大條件下進行的培養基穩定性測試對於驗證延長培養期間的一致性性能至關重要。具有優化混合系統的先進生物反應器可以確保營養物質和氧氣的均勻分佈，同時防止代謝壓力。中等規模的驗證試驗有助於在全面生產之前發現潛在問題，從而實現早期故障排除。此外，優化介質集中度以平衡成本和品質可確保可擴展性在經濟上保持可行。

MSC 培養基製造監管指南

培養基 MSC 應用的生產，特別是在轉化和臨床環境中，需要嚴格遵守監管標準。這些指南確保最終產品的安全性、一致性和有效性，這對於基於 MSC 的療法的成功至關重要。以下是 MSC 培養基製造的關鍵監管考慮因素，以及對合規實踐和新興趨勢的見解。 

1. 符合 GMP 標準: 

• 在轉化或臨床應用中使用 MSC 培養的培養基必須遵守 GMP。這確保了最終產品始終如一的品質、安全性和功效，特別是當 MSC 用於治療用途時。 

• GMP 法規涵蓋了培養基生產的各個方面，從原材料採購到最終的滅菌和包裝過程。 

2. 原料採購和可追溯性: 

• MSC 培養基中使用的成分，例如基礎培養基、生長因子和補充劑（例如人類血小板裂解物或血清替代品），必須符合監管級標準。 

• 原料的可追溯性對於確保合規性和解決潛在的污染風險（例如內毒素、外源因子或支原體）至關重要。 

3. 文件和驗證: 

• 需要詳細記錄 MSC 培養基的配方和製造過程，以滿足監管機構的審查。這包括批次記錄、材料分析證書 (CoA) 和製程驗證報告。 

• 驗證包括證明培養基在支持 MSC 擴增和維持其治療特性（例如多能性和免疫調節）方面的無菌性、穩定性和一致性。 

4. 符合 ISO 標準: 

• MSC 培養的培養基必須遵守相關的 ISO 標準，例如 ISO 13485，該標準概述了醫療器材生產的品質管理體系，確保製造過程的一致性、安全性和可靠性。 

• 此外，MSC 培養基應符合 USP <1043> 等指南，該指南為輔助材料提供了建議，強調其品質、安全性以及在細胞和組織療法中的適用性。 

• 這些標準和指南共同確保介質製造流程支援法規遵循、提高產品品質並最大限度地降低與污染或變異相關的風險。 

5. 與區域監管機構保持一致: 

• MSC 培養基的生產必須符合地區監管機構的要求，例如美國食品藥物管理局 (FDA)、歐洲藥品管理局 (EMA)、日本藥品和醫療器材管理局 (PMDA)，或新加坡健康科學局(HSA )。 

• 各機構可能對基於 MSC 的療法有特定要求，例如需要詳細描述介質在維持細胞治療屬性方面的作用。 

6. 無菌測試及最終產品放行標準: 

• 每批 MSC 培養基都必須經過嚴格的無菌測試，包括細菌、真菌和支原體污染評估。 

• 釋放標準也應評估培養基支持 MSC 增殖、活力和功能特性的能力。 

7. 新興趨勢和指導: 

• 監管指南正在不斷發展，以解決先進治療藥物 (ATMP) 的複雜性，其中包括基於 MSC 的療法。 

• 製造商應隨時了解新指南，例如 FDA 關於原材料風險評估的建議以及 EMA 針對細胞和基因療法中使用的介質的標準。 

塑造 MSC 文化媒體發展的主要趨勢

MSC 培養基領域正在快速發展，以滿足再生醫學、細胞治療和先進生物加工日益增長的需求。這些趨勢反映了向更精確、可擴展和道德的解決方案的轉變，這些解決方案可促進 MSC 成長、維持功能並確保監管相容性。下面，我們探討了推動 MSC 培養基開發創新的主要進展。

• 化學成分確定培養基的開發:
  • 從血清培養基到化學成分確定培養基 (CDM) 的轉變是 MSC 培養的關鍵進步。透過消除動物源性成分，CDM 減少了變異性，最大限度地降低了污染風險，並提高了批次間的一致性——這對於治療應用至關重要。 
  • 監管指南有利於 CDM 的可追溯性和可重複性，因為基於血清的成分存在病原體污染的風險。 CDM 也符合可擴展性要求，支持 MSC 從小規模研究到臨床製造的持續成長。 CDM 配方的進步正在推動採用，針對 MSC 擴增和分化進行優化的客製化培養基。這些配方含有精確濃度的生長因子和細胞因子，確保細胞強勁生長和特定譜系分化。重組或合成成分的使用進一步增強了安全性、一致性以及對生物製造道德標準的遵守。
• 日益關注個人化醫療
  • 對個人化醫療的日益重視正在重塑對 MSC 培養基的要求。人們對定製配方的需求不斷增長，以擴增來自不同組織來源（包括骨髓、脂肪組織和臍帶）的間質幹細胞。這些培養基配方旨在維持 MSC 獨特的生物學特性，這對其治療效果至關重要。 
  • 個人化 MSC 療法，特別是自體治療，所需的培養基不僅支持細胞的穩健擴增，還能確保保留關鍵的功能屬性，例如免疫調節或再生能力。培養基客製化越來越多地針對特定的治療應用，例如增強組織修復或調節免疫反應，從而實現基於 MSC 的治療的精確性。 
  • 這一趨勢進一步受到解決患者特異性變異性的需求的驅動，確保培養基配方符合不同捐贈者概況和疾病背景的獨特要求。隨著該領域的發展，個人化培養基將在提高 MSC 療法的安全性、有效性和可擴展性方面發揮關鍵作用。
• 細胞培養技術的進步 
  • 創新的生物加工技術正在徹底改變 MSC 的生產，推動了對特殊培養基配方的需求。目前廣泛用於大規模 MSC 生產的生物反應器需要能夠維持高密度培養而不影響細胞活力、表型或治療功能的培養基。這些配方還必須考慮動態培養環境中 MSC 的獨特代謝需求。 
  • 基於微載體的培養系統和 3D 培養平台等新興技術正在進一步影響培養基設計。微載體可實現可擴展的貼壁 MSC 擴增，而 3D 培養系統則旨在複製 体内 條件更加緊密。這兩種方法都需要在機械活躍或空間複雜的條件下支持有效細胞附著、生長和分化的培養基。 
  • 此外，自動化和即時監控工具整合到 MSC 製造工作流程中正在塑造對適應性介質的需求。這些技術需要一致、穩健的配方，能夠在各種培養系統中可靠地發揮作用，同時最大限度地減少批次之間的差異。隨著這些進步的不斷發展，它們凸顯了根據尖端細胞培養技術的具體要求定制 MSC 培養基的重要性，最終推動 MSC 應用的效率、可擴展性和治療潛力。
• 無血清和無異源培養基的出現
  • 向無血清和無異源培養基的轉變反映出人們越來越重視生產適合治療應用的臨床級 MSC。無血清配方避免了與胎牛血清相關的變異性和倫理問題，而無異源培養基排除了非人類動物成分，而是依賴人類來源的補充劑，如人類血小板裂解物。這種轉變提高了可重複性，降低了人畜共患污染的風險，並確保了監管合規性，特別是對於需要嚴格的可追溯性和安全標準的治療。  
  • 這一領域的一個顯著進展是 乾金，一種無異種和無血清的人類 MSC 培養基，設計用於跨多個譜系的 hMSC 的高性能擴增。這種創新培養基維持了 hMSC 的三系分化潛力，同時符合 ISCT 標準。其符合 GMP 的製造確保了批次間差異最小化並增強了實驗再現性，使其成為研究和治療應用的理想選擇。 STEMGOLD 還消除了預塗層的需要，簡化了 MSC 擴張過程並提高了效率。 
  • 透過利用 STEMGOLD 等技術，研究人員可以實現更高的重現性、降低污染風險並滿足基於 MSC 的療法的嚴格監管要求。這些進步對於支持 MSC 研究從實驗室轉變為臨床環境至關重要。 

優化培養基配方是成功進行 MSC 轉化應用擴展的基石。透過了解核心組件、利用創新的優化策略以及解決可擴展性和監管挑戰，生物企業家可以將自己置於基於 MSC 的療法的最前沿。 STEMGOLD 等產品提供了有價值的解決方案，為一致、可擴展和高品質的 MSC 生產鋪平了道路。 

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