過繼性細胞療法 (ACT) 代表了一種有前景的癌症治療方法。這是一個從患者自體血液中提取 T 細胞或表達嵌合抗原受體的 T 細胞 (CAR-T 細胞) 等免疫細胞，經過修飾、擴增並回輸到患者體內以對抗癌症的過程。此方法反應有效，已廣泛應用於臨床。然而，它可能導致移植物抗宿主疾病 (GVHD)、神經毒性，並激活細胞因子過度釋放，從而產生副作用，包括發燒、噁心、劇烈頭痛、疲勞、心跳加快、低血壓和呼吸困難。因此，替代免疫療法將是該領域規避T/CAR-T細胞療法限制的重要關鍵。

         對身體風險較低且療效相當的替代方法的探索導致自然殺手 (NK) 細胞在 ACT 免疫療法中的應用。

免疫療法的觀點已轉向更安全的方式：NK細胞

         NK細胞 是先天免疫系統的淋巴球，在保護我們的身體免受各種感染方面發揮重要作用。它們受 IL-15 訊號傳導調節並表達許多抑制性和活化性受體。包括 NKG2D、Nkp46 和 CD16 在內的活化受體可以觸發抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)，有助於靶向並殺死癌細胞。癌細胞上的抑制性受體 NKG2A 和 KIR 被 HLA-E 和 I 類 HLA 抑制，使癌細胞能夠逃避 NK 細胞。因此，NK細胞殺傷癌細胞的功能取決於刺激這些受體的平衡。

ACT 傳統上使用源自週邊血 (PB-NK) 或臍帶血 (UB-NK) 的 NK 細胞。儘管PB-NK和UB-NK在臨床前和臨床研究中取得了成功，但也存在一定的限制。這些問題包括骨髓歸巢不良和細胞冷凍保存時療效降低，而複雜的製造過程也導致治療成本高。

除了從血液中分離的 NK 細胞外，還研究了克隆 NK 細胞系的 ACT。永生化細胞系NK-92已表現出良好的抗腫瘤作用。它們很容易培養 在體外， 作為一個克隆群體，它允許同質工程和基因操作。然而，NK-92細胞系的表現較差 体内 擴張，從而降低細胞毒性功效。

iPSC 衍生的 NK 細胞：一種產生用於免疫治療的 NK 細胞的有效新方法 

誘導性多能幹細胞 (iPSC) 源自纖維母細胞和血球等體細胞，然後被重新編程回胚胎樣多能狀態。 iPSC 具有高擴增能力和多能性，可分化成任何所需的細胞，包括 NK 細胞。 iPSC 克隆可以作為主細胞庫存儲，而不會失去其特性，這為臨床使用提供了可靠且可重複的細胞來源。 iPSC 很容易在允許基因修飾的實驗室中培養，尤其是用於癌症治療，並且比原代細胞模型更簡單。這些特性使得源自 iPSC 的 NK 細胞成為 ACT 的有吸引力的途徑。

            在臨床癌症治療中使用 iPSC 衍生的 NK 細胞可以保持一致性並克服細胞變異的問題，細胞變異問題在捐贈者之間存在差異，如 PB 和 UB 衍生的 NK 細胞中所發現的那樣。 iPSC 衍生的 NK 細胞也表現出強大的細胞毒性 體外 血液和實體瘤細胞系，包括肺癌、肝細胞癌、卵巢癌等。

ACT 傳統上使用源自週邊血 (PB-NK) 或臍帶血 (UB-NK) 的 NK 細胞。儘管PB-NK和UB-NK在臨床前和臨床研究中取得了成功，但也存在一定的限制。這些問題包括骨髓歸巢不良和細胞冷凍保存時療效降低，而複雜的製造過程也導致治療成本高。 

除了從血液中分離的 NK 細胞外，還研究了克隆 NK 細胞系的 ACT。永生化細胞系NK-92已表現出良好的抗腫瘤作用。它們很容易培養 在體外， 作為一個克隆群體，它允許同質工程和基因操作。然而，NK-92細胞系的表現較差 体内 擴張，從而降低細胞毒性功效。

iPSC 衍生的 NK 細胞：一種產生用於免疫治療的 NK 細胞的有效新方法  

誘導性多能幹細胞 (iPSC) 源自纖維母細胞和血球等體細胞，然後被重新編程回胚胎樣多能狀態。 iPSC 具有高擴增能力和多能性，可分化成任何所需的細胞，包括 NK 細胞。 iPSC 克隆可以作為主細胞庫存儲，而不會失去其特性，這為臨床使用提供了可靠且可重複的細胞來源。 iPSC 很容易在允許基因修飾的實驗室中培養，尤其是用於癌症治療，並且比原代細胞模型更簡單。這些特性使得源自 iPSC 的 NK 細胞成為 ACT 的有吸引力的途徑。 

         在臨床癌症治療中使用 iPSC 衍生的 NK 細胞可以保持一致性並克服細胞變異的問題，細胞變異問題在捐贈者之間存在差異，如 PB 和 UB 衍生的 NK 細胞中所發現的那樣。 iPSC 衍生的 NK 細胞也表現出強大的細胞毒性 體外 血液和實體瘤細胞系，包括肺癌、肝細胞癌、卵巢癌等。

         除了 iPSC 衍生的 NK 細胞外，衍生的 NK 細胞或 iPSC 本身也可以被修飾以表達 CAR，以增強其在腫瘤識別和殺傷作用方面的效率。 

         CAR-NK最近引起了廣泛關注。 CAR-NK 細胞療法利用基因工程 NK 細胞來針對特定癌症。有多種方法可以從多個來源產生 CAR-NK 細胞，用於患者的免疫療法。最近，iPSC 已成為「現成」CAR-NK 細胞產品的有吸引力的 CAR-NK 細胞來源。這歸因於 iPSC 能夠提供克隆群體，是一個易於進行基因修飾的系統，並且具有無限的增殖能力。 iPSC 衍生的 NK 細胞可以透過在使用 CAR 進行基因工程之前分化為 NK 細胞來生成，也可以在分化為 NK 細胞之前將其工程化為 CAR-iPSC。後一種方法有更高的機會產生同質的 CAR-NK 細胞群，因為只需單一轉基因 CAR-iPSC 就可以擴增並分化為大量 CAR-NK 細胞。 

儘管 CAR-NK 細胞在消除腫瘤細胞方面表現出更高的潛力，但專為 NK 細胞設計的不同 CAR 構建體之間的細胞毒性作用和細胞激素產生存在差異。因此，在應用於臨床試驗之前，必須仔細優化 CAR-NK 細胞的工程和製造，以便將 CAR-NK 細胞開發為安全、有效和「現成」的療法。 

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參考

• 卡拉吉安尼斯·P，金·西。 iPSC 衍生的自然殺手細胞用於癌症免疫治療。摩爾細胞。 2021；44(8)：541-548。 doi:10.14348/molcells.2021.0078

• Maddineni S、Silberstein JL、Sunwoo JB。新興的癌症 NK 細胞療法以及 iPSC 衍生的 NK 細胞的下一代工程的前景[已發表的更正出現在《免疫療法雜誌》上。 2022 年 10 月；9(2022)：]。 J 免疫療法癌症。 10；5(004693)：e10.1136。 doi:2022/jitc-004693-XNUMX