什麼是單株抗體 (mAb)？

我們的免疫系統會產生無數的抗體，每種抗體都是為了識別外來細胞表面上稱為抗原的特定蛋白質而定制的。當抗體與特定抗原結合時，它會向免疫系統發出信號以消滅目標細胞。

單株抗體 (mAb) 是模仿這些天然抗體的人工產生的分子。單株抗體經過專門設計，可對抗癌細胞等不必要的細胞，可作為標靶療法，精確定位並結合癌細胞上存在的特定蛋白質。

單株抗體 (mAb) 如何對抗癌症？

單株抗體透過識別癌細胞中的特定蛋白質發揮作用。每種 mAb 均經過定制，可識別特定蛋白質，並且各種 mAb 旨在應對不同的癌症類型。根據它們的目標抗原，這些單株抗體被設計用來殺死癌細胞或阻止它們生長。

免疫介導的參與：

單株抗體可以直接與癌細胞結合以殺死它們。 mAb 與目標細胞結合可以招募免疫效應細胞（例如自然殺手細胞、單核細胞、巨噬細胞或粒細胞），從而引起抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。它還可以透過補體依賴性細胞毒性 (CDC) 促進細胞死亡，其中 mAb 與目標細胞結合導致補體級聯激活，從而導致細胞表面形成膜攻擊複合物。

一個例子是 利妥昔單抗，一種用於治療淋巴瘤或白血病的單株抗體。利妥昔單抗靶向 B 細胞表面的 CD20 蛋白。當利妥昔單抗與 CD20 結合時，會引發 ADCC、CMC 並直接導致白血病細胞凋亡。

抑制癌細胞的存活與生長：

單株抗體可以透過阻止對癌細胞生存至關重要的重要活化配體的結合來對目標細胞產生直接影響。它們還可以阻礙受體二聚化，從而抑制活化訊號。此外，透過交聯受體，這些抗體可以啟動細胞凋亡訊號。值得注意的是，單株抗體如 曲妥珠單抗 和 帕妥珠單抗 舉例說明這種方法。兩者都專門針對 HER2 蛋白受體，該受體在某些癌細胞中含量豐富。透過與 HER2 結合，這些單株抗體可有效阻止 HER2 陽性癌細胞的生長和增殖。

抑制血管新生：

單株抗體可以作為血管生成的抑制劑，而血管生成是腫瘤生長所依賴的關鍵過程。腫瘤的發展需要新血管的形成，而這個過程是由癌症產生的血管內皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子所驅動的。 貝伐單抗是一種專門用於對抗 VEGF 的單株抗體，可有效阻止這种血管生成過程。透過這樣做，它剝奪了進展中的腫瘤由這些新形成的血管提供的必需營養和氧氣，最終阻止其生長。

增強 T 細胞反應：

mAb 可以透過標靶免疫檢查點阻斷機制來改變 T 細胞反應，從而放大抗腫瘤 T 細胞反應。這些 mAb 專注於 T 細胞表面的免疫檢查點受體，破壞通常抑制 T 細胞活化的訊號。因此，它們增強了 T 細胞的活化狀態，增強了 T 細胞驅動的腫瘤細胞破壞。一個主要的例子是 伊匹單抗，一種 FDA 認可的單株抗體，設計用於黑色素瘤治療。 Ipilimumab 可特異性抑制細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA4)，這是一種在活化的 T 細胞上發現的檢查點受體。 透過阻斷 CTLA-4，ipilimumab 增強了免疫系統對黑色素瘤細胞的反應。

遞送細胞毒性劑：

某些單株抗體可客製化為載體，專門向癌細胞輸送放射性化合物或強效藥物等細胞毒性物質，從而保護健康細胞。例如， 伊布莫單抗 Tiuxetan是 FDA 批准的一種用於淋巴瘤治療的放射免疫療法，可與 B 細胞上的 CD20 抗原結合。這種連接有助於釔 90 放射性同位素與 mAB 結合，透過發射 β 粒子消滅細胞。

同樣，抗體藥物偶聯物 (ADC) 將 mAb 的精確性與細胞毒性藥物靶向癌細胞的效力結合起來。一旦這些 mAb 與其標靶結合，ADC 就會進入細胞。隨後，單株抗體成分分解，釋放細胞毒性藥物消除癌細胞，同時保留健康細胞。一個值得注意的例子是 布倫妥昔單抗維多汀，用於治療復發性或抗藥性霍奇金淋巴瘤（HL）和系統性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。 Brentuximab 瞄準癌細胞上的 CD30 抗原，釋放抗有絲分裂劑單甲基奧瑞他汀 E，有效殺死細胞。

雙特異性抗體：

一些 mAb 促進 T 細胞和癌細胞之間更緊密的相互作用，有助於免疫系統消除癌細胞。這個概念的一個主要例證是雙特異性抗體。這個經過特殊設計的 mAb 由不同 mAb 的片段組成，每個片段與不同的抗原結合。當一個片段與癌細胞的抗原結合時，另一個片段與 T 細胞或 NK 細胞等免疫細胞結合，將它們與癌細胞橋接起來並增強其破壞。 艾普利他單抗 作為這種方法的例證，它是 FDA 最近批准的用於治療瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的單株抗體之一。它專門設計為 CD3 和 CD20 的雙特異性抗體，可刺激 T 細胞驅動的針對 CD20 陽性惡性 B 細胞的細胞毒性活性。

CAR-T療法：

CAR-T療法 代表了一種創新的免疫療法，利用基於抗體的分子將 T 淋巴細胞修飾為所謂的嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞。這些基因工程 CAR-T 細胞旨在識別目標細胞上的特定抗原。它們包含辨識標靶的單鏈單株抗體可變區，以及在遇到標靶細胞時觸發 T 細胞的活化跨膜結構域。值得注意的是，許多先前單株抗體靶向的抗原現在都可以使用 CAR-T 細胞來解決。一個開創性的例子是 Tisagenlecleucel (Kymriah)，這是 FDA 批准的一種針對 CD19 的 CAR-T 細胞療法，用於治療 B 細胞急性淋巴細胞白血病 (ALL)。目前，FDA 已批准六種針對各種血液癌症的 CAR-T 細胞療法。

圖片來源：Jin, S.、Sun, Y.、Liang, X. 等。 doi.org/10.1038/s41392-021-00868-x。

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核准的單株抗體 (mAb)

單株抗體正迅速成為醫藥創新的領先領域，其普及率預計將在未來十年激增。以下的摘要表重點介紹了歐盟 (EU) 和美國 (US) 已批准用於癌症治療的抗體療法。

INN	品牌	目標;格式	1st 適應症已獲批准	1st 歐盟/美國批准年份
艾普利他單抗	EPKINLY™	CD20、CD3；雙特異性人源化 IgG1	瀰漫性大B細胞淋巴瘤	2023 / 2023
尼武單抗	奧普迪沃	PD1；人類IgG4	黑色素瘤、非小細胞肺癌	2015 / 2014
奧比努珠單抗	加濟瓦	CD20；人源化 IgG1；糖工程	慢性淋巴細胞性白血病	2014 / 2013
帕妥珠單抗	佩列塔	HER2；人源化IgG1	乳腺癌	2013 / 2012
布倫妥昔單抗維多汀	阿德塞特里斯	CD30；嵌合 IgG1、ADC	何杰金氏淋巴瘤、系統性間變性大細胞淋巴瘤	2012 / 2011
伊匹單抗	耶沃伊	CTLA-4；人類IgG1	轉移性黑色素瘤	2011 / 2011
貝伐單抗	阿瓦斯丁	血管內皮生長因子；人源化IgG1	大腸癌	2005 / 2004
伊布莫單抗 Tiuxetan	澤伐林	CD20；鼠IgG1	非霍奇金淋巴瘤	2004 / 2002
曲妥珠單抗	赫賽汀	HER2；人源化IgG1	乳腺癌	2000 / 1998
利妥昔單抗	美羅華、美羅華	CD20；嵌合IgG1	非霍奇金淋巴瘤	1998 / 1997

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參考文獻：

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