CPP 和 CQA 有什麼不同？

關鍵品質保證 是 什麼 — 他們描述了 最終產品屬性 必須符合預先定義的規範，以確保產品的安全性、品質和功效。範例包括：

• 細胞活力≥80%
• 正確的細胞表型（例如，CD4/CD8比例，CAR表達≥20%）
• 效力（例如，體外殺死目標細胞的能力）
• 純度（無殘留珠子或載體）

消費者產品計劃 是 如何 — 他們是 流程變數 如果控制不當，會直接影響關鍵品質屬性 (CQA)。它們是生產流程中的關鍵控制點。細胞療法生產中典型的關鍵品​​質屬性 (CPP) 可能包括：

• 細胞擴增過程中的溫度、pH 值和溶氧
• 轉導參數，例如感染複數 (MOI) 和暴露時間
• 細胞清洗或收穫時的離心速度和時間
• 細胞接種密度和培養基更換頻率
• 冷凍保存條件，包括冷卻速度和 DMSO 濃度

兩者相似之處在於它們緊密相連——您可以控制關鍵製程流程 (CPP) 來實現所需的關鍵品質屬性 (CQA)。然而，兩者也有所不同，因為關鍵品質屬性 (CQA) 描述的是產品必須具備的品質，而關鍵製程 (CPP) 描述的是流程必須如何運作才能達到目標。

例如，在 MSC 或 CAR-T 製造：

• 这 感染複數 病毒轉導過程中的感染率（MOI）是關鍵的病毒傳播途徑，因為它直接影響關鍵的感染品質屬性（CQA）： CAR表達 最終的 T 細胞。
• 保持 溶氧 （CPP）在嚴格的限制範圍內減少氧化應激，保持 細胞活力和幹細胞 （關鍵品質屬性）。
• 維持培養參數，例如 pH值、溫度和營養水平 （CPPs）在最佳範圍內支持 可預測的細胞生長、表型和效力 （關鍵品質屬性）。

對於開發細胞治療擴大解決方案的公司來說，了解 CPP 尤其重要，因為每個步驟都涉及對製程變數的微調。

利用無憂的生物處理工具和精選的實驗室儀器和服務的新創公司可以透過訪問預先驗證的系統來獲得優勢，這些系統有助於保持對這些 CPP 的控制，從而減少早期階段的反覆試驗。

為什麼CPP在細胞療法中如此重要：高變異性的活體產品

與小分子或生物製劑不同， 細胞療法 是 活體藥物——動態、異質且對環境高度敏感。即使培養條件或原料品質的微小變化也可能顯著影響最終細胞產品的表型、效力或安全性。
新創企業要成功，就需要細胞培養 擴大規模解決方案 不僅可以處理更大的批量，還可以確保從實驗室規模運行到製造對 CPP 進行精確控制。

這種固有的變異性使得在整個生產過程中識別並嚴格控制關鍵製程參數（CPP）至關重要。 CPP的微小偏差可能會導致：

• 細胞活力或功能喪失
• 轉基因或標記表達不一致
• 細胞激素譜或免疫原性改變
• 批次不合格或結果不符合規格
• 確保品質、安全和一致性

識別和控制關鍵製程 (CPP) 對於建立穩健、可重複且可擴展的生產流程至關重要。在臨床開發中，這有助於證明產品的可比性和批次間一致性。在商業化生產中，明確定義的關鍵製程流程 (CPP) 可以減少批次不合格，支援監管部門的檢查，並透過製程控制策略實現持續改進。

公司提供 細胞治療的擴大規模解決方案 在這裡發揮關鍵作用，為新創公司提供將小批量流程轉化為強大、可重複的製造流程所需的工具和系統。

品質源自於設計 (QbD) 是一種系統方法，強調理解和控制製造過程，以確保透過設計而非僅透過最終測試實現產品品質。

在細胞治療中，QbD 的應用方式如下：

例如，在 MSC 或 CAR-T 製造：

• 將溶解氧保持在嚴格的範圍內可以減少氧化應激，保持細胞活力和幹細胞特性（CQA）。
• 嚴格控制 MOI 和轉導持續時間可確保一致的基因傳遞效率，同時最大限度地降低插入誘變的風險。
• 將培養參數維持在最佳範圍內可支持可預測的細胞生長、表型和效力。

透過使用 QbD，您可以從經驗、反覆試驗的流程轉向基於科學、風險管理的製造，從而提高可重複性、減少批次失敗並支持監管信心。

監管機構可能會要求：

T細胞療法範例： 

中 CAR-T細胞 製造過程中，病毒轉導過程中所使用的感染複數（MOI）是CPP。 

開發人員必須產生數據，證明在 3 至 5 之間的 MOI 下進行轉導可達到穩定的 CAR 表達水平（例如 >20%），而不會造成過度的細胞壓力或降低活力。 

實驗設計 (DoE) 研究可以幫助確定最佳範圍，並證明該範圍內的微小波動不會影響產品的效力或表型。

MSC治療範例：

在間質幹細胞（MSC）擴增中， 溶氧量 是 CPP，因為 MSCs 對氧化壓力高度敏感，這可能會損害其治療潛力。 

與在大氣氧濃度（約3%）下培養MSC相比，在生理（低）氧濃度（約5-20%）下培養MSC具有顯著優勢：低氧環境可促進MSC增殖，更好地保留關鍵的幹細胞表面標記（CD73、CD90、CD105），並減少β-半乳糖苷酶等老化相關標記物的累積。研究進一步表明，低氧環境可提高MSC的遺傳穩定性，減少氧化性DNA損傷，從而支持MSC的長期擴增並用於臨床應用。

因此，臨床生產過程通常採用 5% ± 1% 的 O₂ 作為目標控制範圍，因為超出此範圍的偏差可能會增加氧化壓力、誘導細胞過早老化或損害 MSC 的分化潛力。維持此關鍵製程參數 (CPP) 可確保基於 MSC 的療法具有一致的產品品質、效力和安全性。

T細胞療法範例：

在G-Rex培養瓶中進行CAR-T細胞擴增時，搖床平台的轉速在敏感性分析中可能對細胞活力、細胞激素譜或CAR表現無顯著影響。轉速主要作用是防止細胞聚集或確保細胞均勻分佈，但在驗證範圍內，對關鍵產品屬性的直接影響極小。

因此，開發人員可以合理地將轉速視為非關鍵製程參數（非關鍵製程參數），這意味著應該對其進行監控和記錄，但不需要嚴格控製或即時調整。相反，在透過製程特性確定的預定義可接受範圍內（例如 10-20 rpm）運行即可。 

T細胞療法範例： 

如果由於操作人員失誤導致轉導時間實際為18小時而非驗證的16小時，則會發生偏差。調查必須記錄這是否影響了CAR表達、轉導效率或T細胞活力。如果最終產品符合所有關鍵品質屬性（CQA）（例如，特性、效價、純度），則必須向監管機構提交一份包含根本原因分析和影響評估的偏差報告。

MSC治療範例：

一批MSC在傳代過程中，培養箱內CO₂濃度出現短暫下降（5小時內從2%降至2%）。偏差報告應評估這是否影響了細胞倍增時間、表面標記表達或免疫調節活性。生產過程中和最終產品的檢測結果（例如IDO活性、流式細胞儀）將支持品質影響評估。

T細胞療法範例：

如果從組織培養板中的開放式轉導轉換為袋中封閉式轉導，由於表面積與體積的比值不同，可能需要調整MOI和持續時間。可比較性研究必須評估新製程是否能達到等效的CAR表現、T細胞表型（CD4/CD8比例）和效價（例如，體外腫瘤殺滅）。

MSC治療範例：

將培養平台從T型瓶更換為攪拌槽式生物反應器可能會改變剪切應力和氧合。需要進行可比性研究，以評估在新系統中擴增的MSC是否保留了關鍵特性：表面標誌（CD73、CD90、CD105）、三系分化潛能和免疫調節功能（例如，T細胞抑制試驗）。

新創企業中的 CPP：為什麼從第一天起就要關注它們？

有限的資源需要基於風險的關注

新創企業通常資源有限— 團隊規模小、預算緊張、時間有限這使得我們無法以同等嚴格的程度監控每個流程變數。因此，一種有針對性的、基於風險的方法至關重要，而關鍵流程計劃 (CPP) 提供了一種清晰的方法來優先安排工作。

透過識別哪些參數直接影響產品品質、安全性和效力，新創公司可以確定哪些參數必須控制，哪些參數可以在不影響結果的情況下更靈活地控制。這種優先排序可以指導品質控制 (QC) 工作、測試資源和流程監控的分配，確保將有限的產能集中在最重要的領域。

它還可以幫助公司在法規遵循、營運成本和開發速度之間做出明智的權衡——避免過度設計非關鍵步驟，同時保持監管批准所需的控制。

新創公司需要從頭開始建立可擴展的流程

與擁有成熟平台的大型製藥公司不同，新創公司通常從零開始開發流程。儘早識別關鍵製程 (CPP) 可確保其流程中不會出現不穩定或多變的情況。這會影響：

• 流程可擴展性（從實驗室到GMP）
• 批次一致性（即使早期臨床試驗也需要）
• 成本效益（避免重複批次失敗）

透過與為新創公司提供便利生物處理工具的供應商合作，他們可以專注於最重要的關鍵製程 (CPP)，從而簡化品質控制並減少不必要的複雜性。透過獲得精心挑選的實驗室儀器和服務，小型企業可以自信地擴大規模，因為他們知道自己正在使用根據自身需求優化的專用工具。

早期監管提交需要了解流程

即使在新藥臨床試驗 (IND) 階段，當一家公司尋求 FDA 批准開始人體臨床試驗時，監管機構也希望申辦方能夠展示對其製造過程的基本但有意義的理解。 

IND申請包括 化學、製造和控制 (CMC) 部分，公司必須描述產品的製造方式、使用的材料和設備、如何監控品質以及哪些製程參數可能影響產品的安全性、特性、強度、純度和效力。

對於新創公司而言，這意味著制定清晰的臨床前計畫 (CPP) 策略並非可有可無，而是至關重要。監管機構將審查公司是否已識別並控制可能影響病患用藥安全性和一致性的關鍵參數。若不做到這一點，審查人員可能會對製程穩健性、批次間差異或意外故障風險提出擔憂，從而可能延遲或阻礙臨床試驗的審批。

透過展現對關鍵生產過程（CPP）的周到、科學驅動的管控，新創公司能夠強化其監管定位。這向FDA（或其他監管機構）表明，即使是一家規模較小或處於早期階段的公司，他們也足夠了解自己的產品和工藝，能夠確保患者安全，符合GMP要求，並可靠地交付臨床試驗所需的材料。

避免技術轉移或擴大規模過程中昂貴的返工

如果沒有明確定義的細胞生長計畫 (CPP)，擴大生產規模既風險高昂，成本也高昂。新創公司通常從手動或小規模的方案開始，但轉向半自動化或全自動系統可能會引入一些細微的差異，從而引發重大問題——例如細胞生長、活力或產品品質的意外變化。

如果無法很好地理解關鍵製程參數，團隊可能會發現製程無法在更大規模或新系統中重現，導致批次失敗、監管延遲或昂貴的返工。

早期投資細胞培養放大解決方案有助於最大限度地降低這些風險，因為它提供了預先設計的系統，可以從實驗室順利擴展到生產。明確的關鍵製程流程 (CPP) 是技術成功轉移的關鍵，確保原始開發者和接收者都了解必須控制的內容、可接受的範圍以及如何在不同設備、團隊和地點之間維持產品品質。

透過及早識別和控制 CPP，新創公司可以在從實驗室到商業規模生產的道路上節省時間、金錢和挫折。

參考

1. Estrada JC 等人 (2012).在低氧張力下培養人類間質幹細胞可透過活化糖解作用來改善生長和遺傳穩定性。 細胞死亡與分化，19，743-755。
2. Timmins 等人（2021 年）在細胞治療產品開發過程中選擇細胞工程方法。 細胞移植.30：9636897211003022。