암 면역 요법은 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 및 T 세포 수용체(TCR) T 세포 요법과 같은 혁신적인 접근법의 출현과 함께 최근 몇 년 동안 엄청나게 발전했습니다. 두 전략 모두 암과 싸우기 위해 면역 체계의 힘을 활용하는 것을 포함하지만 두 전략 사이에는 몇 가지 주요 차이점이 있습니다.

In CAR T- 세포 요법, T 세포는 키메라 항원 수용체를 생성하도록 유전자 조작된 환자의 혈액에서 채취되며 그 결과 생성된 CAR T 세포는 환자에게 다시 제공됩니다. CAR은 T 세포가 특정 암 세포 항원을 인식하고 T 세포를 활성화하여 이러한 암 세포를 죽이도록 도와줍니다.

TCR-T 요법 CAR T 세포 요법과 유사하게 작동하지만 키메라 항원 수용체를 사용하는 대신 TCR 요법은 환자의 T 세포를 수정하여 암세포의 특정 항원을 인식하는 TCR(T 세포 수용체)을 발현합니다. 변형된 T 세포가 환자에게 다시 주입되면 표적 항원을 발현하는 암세포를 찾아 파괴할 수도 있습니다.

CAR T 세포 요법과 TCR-T 요법의 차이점

구조적으로 CAR T 세포와 TCR 조작 T 세포는 다릅니다. CAR-T 세포 구조 조작된 세포내 및 세포외 도메인으로 구성됩니다. 세포외 도메인은 단일 사슬 가변 단편(항체의 항원 결합 도메인으로 구성)으로 구성되어 세포 표면의 특정 항원을 인식하여 T 세포 활성화로 이어지는 세포내 신호를 유발합니다. T 세포 활성화의 유지 및 CAR T 세포의 생존은 CAR T 세포의 세포내 부분에 공동자극 도메인을 추가함으로써 더욱 강화된다.

반면에 TCR 조작 T 세포는 자연 발생(또는 최소한으로 변형된) TCR 수용체를 사용하여 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 제시된 종양 항원을 인식합니다. 다른 주요 차이점은 대상입니다. CAR T 세포는 암세포 표면의 특정 항원만 인식하며 이러한 표면 항원은 일반적으로 고형 종양에서 발현되지 않습니다. 대조적으로, TCR로 조작된 T 세포는 표면 항원을 표적으로 할 뿐만 아니라 세포 내 표적도 표적으로 삼습니다. 따라서 TCR 요법은 표면에 있는 종양 특이적 단백질보다 세포 내에 훨씬 더 많은 종양 특이적 서열이 있고 MHC에 제시되기 때문에 더 넓은 적용 가능성을 가지고 있습니다.

크레딧: Ivica, NA; Young, CM doi.org/10.3390/healthcare9081062 아래에서 재생산 크리에이티브 커먼즈 라이센스

CAR T 세포 요법의 간략한 개요

CAR T 세포 요법은 혈액암, 특히 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 비호지킨 림프종과 같은 B 세포 악성종양을 치료하기 위해 개발되고 개척되었습니다. 이러한 유형의 암은 전통적인 화학 요법 및 방사선 요법으로 치료하기 어려운 경우가 많으며 CAR T 세포 요법은 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다.

CAR T 세포 요법이 혈액암 치료에 큰 성공을 거둔 반면, 연구원들은 고형 종양을 포함한 다른 유형의 암에 잠재적인 적용 가능성을 모색하고 있습니다. 그러나 고형 종양에 대한 CAR T 세포 요법의 개발에는 몇 가지 과제가 있습니다. 이러한 문제 중 하나는 복잡한 미세 환경과 이러한 고형 종양 표면의 특정 항원 수가 적다는 것입니다. 고형 종양에 특정 항원이 없기 때문에 건강한 조직에 해를 끼치지 않고 종양 세포를 표적으로 삼기가 어렵습니다. 또한 고형 종양은 매우 이질적이기 때문에 CAR T 세포로 종양 세포를 식별하고 표적화하기가 어렵습니다. 고형 종양의 면역 억제 종양 미세 환경은 또한 T 세포의 기능을 억제하여 덜 효과적이게 만들 수 있습니다. 고형 종양 세포에서 발현되는 항원을 표적으로 삼도록 설계된 CAR T 세포는 또한 유사하거나 동일한 항원을 발현하는 건강한 세포를 인식하고 공격하여 표적 외 독성을 유발할 수 있습니다. 또한 CAR T 세포가 종양 세포를 표적으로 삼아 죽이는 능력을 제한하는 종양을 이동시키고 침투하는 것이 어려울 수 있습니다.

크레딧: Mehrabadi AZ, Ranjbar R, Farzanehpour M 등 doi:10.1016/j.biopha.2021.112512 아래에서 재생산됨 크리에이티브 커먼즈 라이센스

간략한 개요 TCR-T 요법

CAR T 세포와 달리 TCR 조작 T 세포는 모든 세포 구획의 단백질에서 파생된 MHC 제시 펩타이드를 인식합니다. 많은 고형 종양은 표면 항원을 발현하지 않고 오히려 세포 내에서 종양 항원을 발현합니다. 따라서 TCR-T 치료법은 모든 악성 종양의 대부분을 차지하는 고형 종양 치료에 CAR T 세포 치료법보다 더 적합할 수 있습니다. 

XNUMXD덴탈의 임상 시험 고형 종양의 TCR 치료를 위해 흑색종 환자를 대상으로 처음 수행되었습니다. 그 이후로 육종, 신세포암, 방광암, 폐암, 식도암, 전이암, 췌장암, 간암을 포함한 다양한 암의 치료를 위한 많은 임상시험이 있었습니다.

TCR-T 요법의 과제 중 하나는 표적에 적합한 항원을 식별하는 것입니다. 이를 위해서는 표적이 되는 특정 암과 암세포의 항원 발현 패턴에 대한 깊은 이해가 필요합니다. 또한, 변형된 T 세포가 암세포뿐만 아니라 건강한 세포도 공격하는 비표적 효과(off-target effect)의 위험이 있습니다. 이러한 어려움에도 불구하고 TCR-T 요법은 초기 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다. TCR-T 요법은 여전히 ​​암 치료에 대한 비교적 새로운 접근 방식이며 잠재적 이점과 한계를 완전히 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다.

CAR T 세포 요법과 TCR-T 요법의 차이점

	CAR T 세포 요법	TCR-T 요법
구성	– 세포내 및 세포외 도메인으로 구성된 조작된 수용체	– 네이티브 또는 최소한으로 엔지니어링된 TCR
목표	– 세포 표면 항원만 표적	– MHC 클래스 분자에 의해 제시된 세포 표면 및 세포 내 항원 모두를 표적으로 합니다.
장점	– MHC 복합체에 의해 제한되지 않는 세포 표적. – 혈액암에 대한 우수한 치료 결과	– 세포 내 항원을 표적으로 할 수 있어 더 다양한 표적 가능 – MHC와 매우 민감한 결합 상호 작용을 허용고형 종양 치료에서 고무적인 결과
단점	– 고형 종양에 대한 영향이 적음 – 사이토카인 방출 증후군, 신경독성 등의 부작용	– MHC 호환성에 의해 제한됨 – 사이토카인 방출 증후군, 신경독성 등의 부작용
FDA 상태	– 여러 형태의 암에 대한 승인된 치료법	– 임상시험 단계에서

전반적으로 CAR T 세포 요법과 TCR-T 요법은 모두 암 면역 요법 분야에서 흥미로운 발전을 나타내며 광범위한 암을 치료하고 환자의 결과를 개선할 수 있는 잠재력을 제공합니다. 두 접근법 사이에는 몇 가지 주요 차이점이 있지만 둘 다 고유한 강점과 과제가 있으며 둘 다 암 치료에 상당한 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 해결해야 할 과제가 있지만 연구자들은 이러한 혁신적인 치료법의 잠재력을 계속 탐구하고 있습니다. 우리는 앞으로 몇 년 동안 암과의 싸움에서 상당한 발전을 기대할 수 있습니다.

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참조 :

이비카, NA; Young, CM Tracking the CAR-T Revolution: 암 치료를 위한 CAR-T 및 TCR-T 요법의 임상 시험 분석(1997–2020). 의료 2021, 9, 1062. https://doi.org/10.3390/healthcare9081062

Mehrabadi AZ, Ranjbar R, Farzanehpour M, 외. 악성 종양에서 CAR T 세포의 치료 가능성: 범위 검토. 바이오메드 파마코더. 2022;146:112512. doi:10.1016/j.biopha.2021.112512

Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. TCR 조작 T 세포를 사용한 암 치료: 현재 전략, 과제 및 전망. 프론트이 뮤놀. 2022;13:835762. 발행일 2022년 3월 10.3389일 doi:2022.835762/fimmu.XNUMX

Zhang, Y., Liu, Z., Wei, W. 외. 고형 종양 면역 요법을 위한 TCR 조작 T 세포. Exp Hematol Oncol 11, 38 (2022). https://doi.org/10.1186/s40164-022-00291-0