중간엽 줄기세포(MSC)는 면역 조절 및 항염증 특성으로 인해 큰 관심을 불러일으켰으며 재생 의학 및 면역 요법에서 큰 가능성을 가지고 있습니다.

세포치료제로서 MSC의 효능을 높이려면 MSC가 면역조절 효과를 발휘하는 메커니즘을 결정하는 것이 중요합니다. MSC의 면역 조절 작용을 관장하는 정확한 경로는 아직 파악하기 어렵지만, 축적된 증거는 MSC가 면역 반응을 억제하는 능력이 있음을 나타냅니다. 를 통해 직접적인 세포 간 상호 작용과 면역 조절 분자의 분비.

MSC가 면역조절 효과를 발휘하는 주요 메커니즘은 다음과 같습니다.

1. T 세포 증식 억제:
   • MSC는 적응 면역 반응의 핵심 역할을 하는 T 세포의 증식과 활성화를 억제할 수 있습니다. 이는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 모두 조절하여 면역 반응을 약화시킬 수 있습니다.
2. B 세포의 조절:
   • MSC는 증식, 분화 및 항체 분비를 포함한 B 세포 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 형질 세포의 형성과 항체 생성을 억제할 수 있습니다.
3. 조절 T 세포(Treg)의 유도:
   • MSC는 면역 관용을 유지하고 과도한 면역 반응을 억제하는 데 중요한 조절 T 세포(Treg)의 생성과 확장을 촉진합니다.
4. 수지상 세포(DC)의 조절:
   • MSC는 적응 면역 반응을 시작하는 데 중요한 항원 제시 세포인 수지상 세포의 성숙과 기능을 변경할 수 있습니다. MSC는 DC에서 관용원성 표현형을 유도하여 T 세포 활성화를 자극하는 능력을 감소시킬 수 있습니다.
5. 항염증 분자의 분비:
   • MSC는 프로스타글란딘 E2(PGE2), 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 인터루킨-10(IL-10) 및 간세포와 같은 다양한 항염증 분자를 생산하고 방출합니다. 성장 인자(HGF). 이 분자는 염증을 억제하고 면역 세포 기능을 조절할 수 있습니다.
6. 선천 면역 세포와의 상호 작용:
   • MSC는 대식세포 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한 선천성 면역 세포와 상호 작용하여 활성화 및 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. MSC는 대식세포의 항염증성 M2 표현형으로의 분극을 촉진할 수 있습니다.

인간화 마우스 모델

전임상 연구에서 마우스 모델을 활용하는 것은 임상 번역 전에 MSC의 면역 조절 효과를 평가하고 최적화하는 데 중요한 단계입니다. 마우스 모델은 통제된 실험실 환경에서 MSC 기반 중재의 기본 메커니즘, 안전성, 효능 및 메커니즘을 조사하기 위한 귀중한 플랫폼을 제공합니다. 이러한 모델을 통해 연구자들은 다양한 질병 상태와 면역 반응을 시뮬레이션하여 자가면역 질환, 염증성 질환 및 조직 손상을 포함한 다양한 장애에 걸쳐 MSC의 잠재적인 치료 적용에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

인간화 마우스 기존의 쥐 모델보다 인간 면역생물학을 더 밀접하게 시뮬레이션하기 때문에 면역 매개 질병을 연구하기 위한 모델로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이 쥐들은 면역 저하 쥐 면역 체계가 인간 면역 세포로 재구성되었습니다. 이러한 인간화 마우스는 MSC의 작용 방식을 더 잘 이해할 수 있는 도구로 사용되어 면역 반응을 완화시킵니다. 생체내에서 인간의 면역생물학과 매우 유사한 환경. 다음은 인간화 마우스 모델의 몇 가지 일반적인 유형입니다.

1. 인간 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 이식된 마우스:
   • 이들 쥐는 인간 말초 혈액 단핵구 세포를 주입하여 생성됩니다.PBMC) 면역 저하 쥐에. PBMC는 마우스 말초 혈액을 이식하고 채워 인간 면역 반응을 연구하기 위한 단기 모델을 제공합니다.
2. 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포(CD34+ HSC) 마우스:
   • CD34+ HSC 마우스는 일반적으로 제대혈에서 유래된 인간 CD34+ HSC를 면역 저하된 마우스에 이식하여 생성됩니다. 이로 인해 마우스 내에서 T 세포, B 세포 및 골수 세포를 포함한 인간 면역 체계가 발달하게 됩니다.
3. 골수, 간, 흉선(BLT) 인간화 마우스:
   • BLT 인간화 마우스는 인간 태아 간과 흉선 조직을 신장 피막 아래에 이식하고 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포를 마우스에 주입하여 생성됩니다. 이 모델은 인간 흉선 환경에서의 T 세포 교육을 포함하여 보다 완전한 인간 면역 체계의 개발을 지원합니다.

표 1 : CD34+, PBMC 및 BLT 간의 비교로 인간화 ​​마우스가 생성되었습니다.

CD34+	PBMC	BLT
제대혈/태아 간에서 CD34+ 세포 주입	인간 PBMC의 복강 내 주사	제대혈/태아 간에서 CD34+ 세포를 정맥 주사하여 인간 태아 thy/liv 동시 이식
– 구축이 용이함 – 다계통 조혈 – 일차면역반응 – 인간 HLA 제한 없음	– 구축이 용이함 – 즉시 사용 – 좋은 T세포 생착 – 비용 효율적 – 골수세포 생착 불량 – 일차면역반응 없음 – GvHD 개발 – 제한된 연구 창	– 다계통 조혈 – 일차면역반응 – HLA 제한 – 생성에 도전 – 수술이 필요함 – 인간 태아 조직이 필요합니다.

MSC의 면역조절 효과를 연구하기 위한 모델로서의 인간화 마우스

인간화 마우스는 임상 적용 전에 MSC의 면역 조절 효과를 조사하기 위한 귀중한 모델 역할을 합니다. 임상 환경에서 사용되는 MSC는 동종이계 소스에서 유래하는 경우가 많기 때문에 수혜자에게 면역 반응을 유발할 가능성이 있습니다. 따라서 전임상 마우스 모델에서 MSC의 면역원성과 안전성 프로필을 평가하는 것이 중요하며, 인간화 마우스는 이러한 목적에 특히 유익한 것으로 입증되었습니다.

안에 안전성 평가 연구 리 et al., 동종 인간 ​​MSC의 면역학적 안전성을 조사하기 위해 면역 저하된 NOD/SCID IL34γnull(NSG) 마우스에 CD2+ 세포를 정맥 주사하여 인간화 마우스 모델을 확립했습니다. 연구 결과는 동종 탯줄 유래 MSC가 낮은 면역원성을 나타냄을 나타냅니다. 체외에서 및 생체내에서, 따라서 동종이계 임상 적용에 대해 "면역학적으로 안전한" 것으로 간주됩니다.

다른 공부 Roemeling-van Rhijn 외. 동종이식 거부반응에 대한 대체 면역억제 치료법으로 MSC의 사용을 탐구했습니다. 그들은 동종 인간 ​​피부 이식편을 이식한 PBMC 인간화 서버 결합 면역결핍(SCID) 마우스 모델에서 골수 유래 중간엽 줄기세포(BM-MSC)와 지방 조직 유래 MSC(AT-MSC)의 면역 조절 효능을 평가했습니다. 결과는 BM-MSC와 AT-MSC 모두 피부 이식편에 대한 동종반응성을 효과적으로 억제하여 동종이식 거부반응 시나리오에서 MSC 면역억제 효능을 평가하기 위한 인간화 SCID-PBMC 모델의 잠재력을 강조한다는 것을 보여주었습니다.

동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 심각한 합병증인 이식편대숙주병(GvHD) 치료와 관련하여 NSG-PBMC 인간화 마우스는 aGvHD에 대한 적절한 모델 역할을 합니다. 안에 공부 논의된 바와 같이, 인간 MSC 세포 치료는 aGvHD가 있는 NSG 마우스의 생존을 유의하게 연장하는 동시에 표적 기관 병리를 감소시켰습니다. 이는 MSC 면역억제의 기본 메커니즘을 밝히고 GvHD에 대한 세포 기반 치료법으로서 MSC의 잠재력을 평가하기 위한 적합한 모델로서 NSG-PBMC GvHD 마우스의 유용성을 강조합니다.

인간화 마우스 모델의 활용은 임상 번역 전 MSC 면역조절 효과 평가에 있어 중추적인 발전을 의미합니다. 논의된 연구는 특히 면역거부반응의 위험이 높아지는 동종 이식의 맥락에서 MSC의 면역원성과 안전성 프로필을 평가하는 것의 중요성을 강조합니다. 이러한 평가는 동종이식 거부반응 및 GvHD와 같은 상태를 해결하는 데 있어 MSC의 면역조절 특성과 잠재적인 치료 유용성에 대한 조사를 용이하게 합니다. 이러한 연구 결과는 MSC 기반 개입의 기초가 되는 효능, 안전성 및 메커니즘에 대한 귀중한 통찰력을 제공하여 임상 효능이 향상되고 부작용이 감소된 새로운 세포 치료법의 개발을 안내합니다. 앞으로 인간화 ​​마우스 모델에 대한 지속적인 연구는 MSC 면역생물학에 대한 이해를 높이고 벤치에서 병상까지 MSC 기반 치료법의 전환을 촉진하는 데 중추적인 역할을 할 것이며 궁극적으로 쇠약성 질병 치료를 위한 새로운 길을 제공하고 환자 결과를 개선할 것입니다.

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참조 :

바라치니, S.; 비소, L.; 콜라찰람, S.; 페트리니, I.; 마지오, R.; 스카셀리, M.; Longoni, B. 췌장 섬 이식의 중간엽 줄기 세포. 생물의약품 2023, 11, 1426. https://doi.org/10.3390/biomedicines11051426

Karnik I, Her Z, Neo SH, Liu WN, Chen Q. 새로운 면역치료제의 발견 및 검증과 개선된 암 치료를 위한 작용 메커니즘에서 인간화 마우스 모델의 새로운 전임상 응용. 제약학. 2023년 26월 15일;6(1600):10.3390. 도이: 15061600/pharmaceuticsXNUMX.

Lee M, Jeong SY, Ha J, 외. 동종 인간 ​​제대혈 유래 중간엽 줄기세포의 in vitro 및 in vivo 면역원성은 낮습니다. Biochem Biophys Res Commun. 2014;446(4):983-989. doi:10.1016/j.bbrc.2014.03.051

Mehler VJ, 번스 C, 무어 ML. 간결한 검토: 인간화 마우스 모델에서 중간엽 간질 세포의 면역조절 기능 탐색. 줄기 세포. 2019;37(3):298-305. doi:10.1002/stem.2948

Roemeling-van Rhijn M, Khairoun M, Korevaar SS, 외. 인간 골수 및 지방 조직 유래 중간엽 간질 세포는 시험관 내 및 인간화 동종이식 거부 모델에서 면역억제성을 나타냅니다. J 줄기세포 Res Ther. 2013;공급 6(1):20780. 도이:10.4172/2157-7633.S6-001

토빈 LM, Healy ME, 잉글리시 K, Mahon BP. 인간 중간엽 줄기 세포는 기증자 CD4(+) T 세포 증식을 억제하고 급성 이식편대숙주병의 인간화 마우스 모델에서 병리학을 감소시킵니다. Clin Exp 면역. 2013;172(2):333-348. doi:10.1111/cei.12056

우 H, 원 D, 마하토 RI. 제2013자 중간엽 줄기세포는 인간화 당뇨병 마우스 모델에서 인간 섬 이식을 개선했습니다. 몰 거기. 21;9(1778):1786-10.1038. doi:2013.147/mt.XNUMX

Zhao Q, Ren H, Han Z. 중간엽 줄기 세포: 면역 질환의 면역 조절 능력 및 임상 잠재력. J셀 면역세포. 2016;2:3–20. doi:10.1016/j.jocit.2014.12.001

저우 C, 바이 XY. 항염증성 중간엽줄기세포 유도 전략 및 면역 관련 신장병 치료에의 적용. 프론트 메드(로잔). 2022년 19월 9일;891065:10.3389. doi:2022.891065/fmed.XNUMX.