近年， 嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法 已成為治療癌症最有前景的免疫療法之一。這種療法依賴 CAR，CAR 是一種工程化受體，旨在識別癌症抗原並激活 T 細胞受體。

CAR-T的結構

的一般結構 CAR-T 由三個主要部分組成，(i) 含有scFv 抗原結合和間隔結構域的胞外結構域，(ii) 錨定到細胞膜的跨膜結構域，以及(iii) 負責啟動訊號級聯的胞內結構域。 

抗原結合結構域通常源自單株抗體的可變區。此結構域是一種嵌合蛋白，由輕鏈 (VL) 和重鏈 (VH) 透過短連接勝肽連接形成單鏈可變片段 (scFv)。抗原結合結構域針對癌細胞上的特定抗原並活化 T 細胞。此結構域的特異性和親和力是最佳治療效率的重要因素。

間隔結構域將抗原結合結構域連接到跨膜結構域，提供靈活性以減少 CAR 與其目標抗原之間的空間限制。

跨膜結構域將 CAR 錨定在 T 細胞膜上，橋接胞外結構域和胞內結構域。它還會影響膜穩定性和 CAR-T 效率。

胞內結構域包含共刺激訊號結構域，一旦 T 細胞被激活，就會在 T 細胞內傳遞訊號。 CD3 ζ 是一種 T 細胞輔助受體，通常用作主要 CAR 訊號傳導域。除了 CD3 之外，T 細胞還需要共刺激分子來維持反應。幾種共刺激分子已被成功測試，包括 CD28、CD134 (OX40) 和 CD137 (4-1BB)。

多年來，受體的設計不斷發展，主要是細胞內訊號傳導域的變化決定了 CAR-T 細胞的產生。迄今為止，根據細胞內訊號傳導域的組織，已經開發了五代 CAR。

從第一代到第五代 CAR 細胞

第一代 CAR 包含單一 CD3 ze 結構域來誘導 T 細胞活化。這些第一代 CAR 的訊號傳導和擴展能力有限。因此，鑑於第一代CAR的反應較弱，必須補充外源IL-2以確保有效的反應。

第二代 CAR 設計有額外的共刺激訊號傳導域（例如 CD28、4-1BB/CD137）。這會導致修飾後的 T 細胞的活化得到改善、存活率提高並有效擴增。

為了改善結果，第三代 CAR 是透過添加多個共刺激訊號傳導域而製成。最常見的是 CD28 和 4-1BB 都被使用。儘管這些第三代 CAR 顯示出更高的持久性和增殖能力，但與第二代 CAR-T 細胞相比，功效並未顯著增強。

第四代CAR，也稱為TRUCK（為通用細胞因子介導的殺傷而重定向的T 細胞）是帶有額外轉基因的裝甲第二代CAR，可透過細胞因子（例如IL-12）的表達和分泌來增強抗腫瘤活性。

第五代CAR是 下一代汽車。它基於第二代CAR，由一個新穎的共刺激結構域組成，可激活其他信號通路，例如信號轉導子和轉錄激活子2/3 (STAT5/3) 的IL-5-Rβ 細胞內結合域。此訊號與第二代 CAR 上的共刺激訊號一起是驅動 T 細胞完全活化和增殖所必需的。 CAR 的其他變體，包括雙 CAR、分裂 CAR 和誘導分裂 CAR，也被設計用於進一步增強輸注 T 細胞的特異性和控制。

過去幾年，CAR 的結構取得了迅速進展，以提高這些療法的安全性和有效性。到目前為止，FDA核准的CART-T療法都是基於第二代CAR。值得注意的是，最近一代新穎的 CAR 設計和改進主要基於 體外 或臨床前動物數據。因此，需要進一步的研究來確定哪種設計能夠提供最佳的臨床結果。

參考

Sterner，RC，Sterner，RM CAR-T 細胞療法：當前局限性和潛在策略。血液癌症雜誌 11, 69 (2021)。 https://www.nature.com/articles/s41408-021-00459-7#citeas

Tomasik J、Jasiński M 和 Basak GW (2022) 下一代 CAR-T 細胞—血液學的新治療機會？ 面前。 免疫 13：1034707。 doi: 10.3389/fimmu.2022.1034707