間質幹細胞（MSC）因其免疫調節和抗發炎特性而引起了人們的極大興趣，並且在再生醫學和免疫療法中具有廣闊的前景。

為了增強間質幹細胞作為細胞療法的功效，確定它們發揮免疫調節作用的機制至關重要。雖然控制 MSC 免疫調節作用的精確途徑仍然難以捉摸，但越來越多的證據表明它們具有抑制免疫反應的能力 通過 直接細胞間相互作用和免疫調節分子的分泌。

以下是 MSC 發揮免疫調節作用的一些關鍵機制：

1. 抑制 T 細胞增殖：
   • 間質幹細胞可以抑制 T 細胞的增殖和激活，而 T 細胞是適應性免疫反應的核心參與者。它們可以調節 CD4+ 和 CD8+ T 細胞反應，從而抑制免疫反應。
2. B 細胞的調節：
   • MSC 會影響 B 細胞功能，包括增生、分化和抗體分泌。它們可以抑制漿細胞的形成和抗體的產生。
3. 調節性 T 細胞 (Treg) 的誘導：
   • MSC 促進調節性 T 細胞 (Treg) 的生成和擴增，這對於維持免疫耐受性和抑制過度免疫反應至關重要。
4. 樹突狀細胞 (DC) 的調節：
   • 間質幹細胞可以改變樹突狀細胞的成熟和功能，樹突細胞是對於啟動適應性免疫反應至關重要的抗原呈現細胞。 MSC 可以誘導 DC 產生耐受性表型，從而降低其刺激 T 細胞活化的能力。
5. 抗發炎分子的分泌：
   • MSC 產生並釋放各種抗發炎分子，如前列腺素E2 (PGE2)、轉化生長因子-β (TGF-β)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、白血球介素-10 (IL- 10) 和肝細胞生長因子（HGF）。這些分子可以抑制發炎並調節免疫細胞功能。
6. 與先天免疫細胞的相互作用：
   • MSC 可以與先天免疫細胞（包括巨噬細胞和自然殺手 (NK) 細胞）相互作用，影響其活化和功能。 MSC 可以促進巨噬細胞向抗發炎 M2 表型極化。

人源化小鼠模型

在臨床前研究中利用小鼠模型是臨床轉化前評估和優化 MSC 免疫調節作用的關鍵步驟。小鼠模型為在受控實驗室環境中研究基於 MSC 的干預措施的安全性、有效性和機制提供了一個有價值的平台。這些模型使研究人員能夠模擬各種疾病狀態和免疫反應，從而深入了解間質幹細胞在一系列疾病中的潛在治療應用，包括自體免疫疾病、發炎和組織損傷。

人源化小鼠 由於它們比傳統的小鼠模型更接近模擬人類免疫生物學，因此越來越多地用作研究免疫介導疾病的模型。這些老鼠是 免疫功能低下的小鼠 其中免疫系統是用人類免疫細胞重建的。這些人源化小鼠可作為一種工具，幫助我們更了解 MSC 在減輕免疫反應方面的作用模式。 体内 與人類免疫生物學非常相似的環境。以下是一些常見的人源化小鼠模型類型：

1. 人類週邊血單核細胞 (PBMC) 移植小鼠:
   • 這些小鼠是透過注射人類週邊血單核細胞產生的（外周血單個核細胞）進入免疫功能低下的小鼠體內。 PBMC 植入並填補小鼠週邊血，為研究人類免疫反應提供了短期模型。
2. 人類 CD34+ 造血幹細胞 (CD34+ HSC) 小鼠：
   • CD34+HSC 小鼠是透過將通常源自臍帶血的人類 CD34+ HSC 移植到免疫功能低下的小鼠中而產生的。這導緻小鼠體內形成人類免疫系統，包括 T 細胞、B 細胞和骨髓細胞。
3. 骨髓、肝臟、胸腺 (BLT) 人源化小鼠：
   • BLT人源化小鼠是透過將人類胎兒肝臟和胸腺組織移植到腎囊下並將人類CD34+造血幹細胞注射到小鼠體內而產生的。該模型支持更完整的人類免疫系統的發展，包括人類胸腺環境中的 T 細胞教育。

表1： CD34+、PBMC 和 BLT 產生的人源化小鼠之間的比較。

CD34+	週邊血單核細胞	BLT
注射來自臍帶血/胎肝的 CD34+ 細胞	腹腔注射人類PBMC	靜脈注射來自臍帶血/胎兒肝臟的 CD34+ 細胞同時植入人類胎兒 thy/liv
– 易於建立 – 多系造血 – 初級免疫反應 – 無人類 HLA 限制	– 易於建立 – 立即使用 – 良好的 T 細胞植入 – 成本效益 – 骨髓細胞植入不良 – 無初級免疫反應 – 開發GvHD – 有限的研究窗口	– 多系造血 – 初級免疫反應 – HLA 限制 – 具有挑戰性的生成 – 需要手術 – 需要人類胎兒組織

以人源化小鼠為模型研究間質幹細胞的免疫調節作用

人源化小鼠是在臨床應用前研究間質幹細胞免疫調節作用的寶貴模型。鑑於臨床環境中使用的間質幹細胞通常來自同種異體來源，它們有可能觸發受體的免疫反應。因此，在臨床前小鼠模型中評估 MSC 的免疫原性和安全性至關重要，事實證明人源化小鼠特別有益於此目的。

在 安全評估研究 由李 等。透過將CD34+細胞靜脈注射至免疫受損的NOD/SCID IL2γnull (NSG)小鼠中，建立人源化小鼠模型，以檢測同種異體人類MSC的免疫安全性。研究結果表明，同種異體臍帶來源的 MSC 表現出低免疫原性 體外 和 体内，因此被認為對於同種異體臨床應用來說「免疫安全」。

另一個 研究 作者：Roemeling-van Rhijn 等人。探索使用間質幹細胞作為同種異體移植排斥的替代免疫抑制療法。他們在移植有異體人類皮膚移植物的PBMC 人源化聯合免疫缺陷(SCID) 小鼠模型中評估了骨髓來源的MSC (BM-MSC) 和脂肪組織來源的MSC (AT-MSC) 的免疫調節功效。結果表明，BM-MSC 和 AT-MSC 均有效抑制了對皮膚移植物的同種異體反應性，凸顯了人源化 SCID-PBMC 模型在評估異體移植排斥情況下 MSC 免疫抑制功效的潛力。

在治療移植物抗宿主疾病（GvHD）（同種異體造血幹細胞移植（HSCT）後的嚴重併發症）的背景下，NSG-PBMC人源化小鼠可作為aGvHD的相關模型。在一個 研究 在討論中，人類 MSC 細胞療法顯著延長了患有 aGvHD 的 NSG 小鼠的存活時間，同時減少了目標器官病理。這強調了 NSG-PBMC GvHD 小鼠作為合適模型的實用性，用於闡明 MSC 免疫抑制的機制並評估 MSC 作為基於細胞的 GvHD 療法的潛力。

人源化小鼠模型的利用代表了 MSC 臨床轉化前免疫調節作用評估的關鍵進展。討論的研究強調了評估 MSC 的免疫原性和安全性的重要性，特別是在同種異體移植的情況下，其中免疫排斥的風險會增加。此類評估有助於檢查 MSC 的免疫調節特性及其在解決異體移植排斥和 GvHD 等疾病方面的潛在治療效用。這些研究的結果為基於 MSC 的干預措施的功效、安全性和機制提供了寶貴的見解，從而指導開發具有增強臨床療效和減少不良反應的新型細胞療法。展望未來，人源化小鼠模型的持續研究將在增進我們對MSC 免疫生物學的理解和促進基於MSC 的療法從實驗室到臨床的轉化方面發揮關鍵作用，最終為治療衰弱性疾病和改善患者預後提供新途徑。

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