当新冠疫情席卷全球时，mRNA疫苗的出现彻底改变了局面，证明了现代科学能够以多快的速度应对紧急的病毒威胁。虽然疫情是催化剂，但它也为这项正在重新定义整个传染病预防领域的技术提供了一次巨大的“概念验证”。 速度, 适应性和 可扩展性 mRNA 平台使得安全有效的疫苗剂量得以在创纪录的时间内开发并在全球范围内部署——这在传统疫苗学中是以前不可想象的壮举。

除了SARS-CoV-2之外，mRNA技术还为应对各种新发和地方性传染病提供了一套高精度、灵活的工具。mRNA技术使研究人员能够根据新的病毒变种或全新的病原体快速更新疫苗序列，已成为全球应对疫情的基石。从季节性流感和呼吸道合胞病毒（RSV）到艾滋病毒（HIV）和寨卡病毒等复杂目标，这种变革性的力量正推动我们迈向医学的“即插即用”时代，在这个时代，应对疫情的速度可以与疾病本身的传播速度一样快。

mRNA疫苗设计基础

mRNA疫苗的核心原理是将合成的信使RNA序列递送至宿主细胞。该序列编码来自特定病原体的一种或多种抗原。mRNA进入宿主细胞后，细胞核糖体将其翻译成抗原蛋白，并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递给宿主细胞。这种呈递过程会激活CD8⁺细胞毒性T细胞（负责清除感染细胞）和CD4⁺辅助性T细胞（负责协调免疫反应和激活B细胞）。这种协调的免疫应答会产生中和抗体和记忆B细胞，从而提供即时保护和长期免疫力。

从以下途径了解更多关于功能性mRNA的结构元件： 开始.

mRNA稳定性优化策略

为了最大限度地提高疫苗对抗各种传染病威胁的功效，研究人员采用了多种优化技术：

• 密码子优化： 选择宿主偏好的密码子以加速蛋白质生产。
• UTR工程公司： 微调调控区域以延长mRNA半衰期。
• 核苷修饰： 引入修饰核苷酸，如 N1-甲基假尿苷 (m1Ψ)，以抑制意外的先天免疫激活并增强稳定性。

新一代mRNA形式：saRNA和circRNA详解

为了进一步提高性能，出现了两种创新形式：

1. 自扩增RNA（saRNA）： 这些分子含有复制机制，可以让 mRNA 在细胞内复制一次，从而以显著较低的剂量实现高抗原表达。
2. 环状RNA（circRNA）： 这些共价闭合的分子能够抵抗核酸外切酶的降解，从而提供更持久的抗原表达，并有可能减少加强针的注射频率。

表1：常规mRNA、saRNA和circRNA的比较

特性	mRNA	saRNA（自扩增RNA）	环状RNA（circRNA）
结构	线性RNA	线性RNA + 病毒复制酶基因	共价闭合环状RNA
长度	短（约1-5 kb）	长（约 9–12 kb）	可变，通常比 saRNA 短
细胞复制	❌否	✅ 是的（可自我放大）	❌否
蛋白表达	中等程度，短暂	高（由于放大）	持续、持久
所需剂量	中	低（由于自我复制）	潜在低
稳定性	中等（易降解）	适中（尺寸过大可能会影响稳定性）	高（抗核酸外切酶）
免疫原性	经过修改后进行控制	更高的先天免疫激活风险	先天免疫激活水平降低（新数据）
制造复杂性	比较简单	更复杂（长链RNA，复制酶编码）	复杂（需要环化步骤）
交付（例如 LNP）	完善的	由于尺寸原因，挑战更大。	仍在优化中
临床成熟度	✅ 最先进的（例如新冠疫苗）	⚠ 早期临床阶段	⚠ 临床前/早期研究
主要优势	成熟、可扩展的平台	低剂量高效力	高稳定性及持久表达
关键限制	稳定性和冷链	尺寸大，潜在反应性	制造和翻译效率仍在不断发展

脂质纳米颗粒：重要的递送载体

mRNA疗法面临的一项关键挑战是裸露RNA固有的不稳定性，它极易被生物环境中的核糖核酸酶（RNase）快速降解。此外，mRNA必须克服细胞膜屏障，因为其较大的体积和负电荷会阻碍其有效地被动进入细胞。

为了解决这些限制， 脂质纳米颗粒 (LNP) 脂质纳米颗粒（LNP）是mRNA疫苗的关键递送系统。这些疫苗的有效性与其LNP载体的理化性质密切相关。严格的表征不仅是质量控制步骤，更是确保疫苗性能稳定的基本要求。性质不明确的LNP会导致细胞摄取差异、免疫反应不可预测，并增加临床转化失败的风险。

脂质纳米颗粒 (LNP) 提供标准解决方案：

• 封装mRNA： 保护它免受降解，直到它到达目标组织。
• 促进胞质进入： 促进细胞摄取和内体逃逸，使mRNA能够到达核糖体。
• 启用定向投放： 将抗原直接递送至抗原呈递细胞（如树突状细胞），以最大限度地发挥免疫反应。

现代脂质纳米颗粒（LNP）是由可电离脂质、结构脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质组成的复杂结构。这些成分可以进行精确调控，以优化疫苗的生物分布和安全性。

*请查看我们关于“脂质纳米颗粒（LNP）制剂中的4种必需脂质“。

mRNA疫苗的理想LNP参数是什么？

对于开发用于治疗传染病的 mRNA-LNP 制剂的研究人员来说，达到以下数值通常被认为是临床可行性的“黄金标准”：

• 粒径（80 nm – 100 nm）： 虽然技术上可接受的范围是 20 纳米至 200 纳米，但 80-100 nm 对于mRNA疫苗而言，粒径窗口是最佳选择。该范围内的颗粒足够小，能够高效地输送到淋巴结（免疫激活发生的部位），同时又足够大，可以携带足量的mRNA有效载荷。粒径超过150纳米的颗粒则可能在释放有效载荷之前就被巨噬细胞过快清除。
• 多分散指数（PDI < 0.2）： PDI 用于衡量颗粒的均匀性，数值范围为 0.0 到 1.0。对于临床应用，FDA 通常建议使用 PDI 值。 在0.3之下但高质量的研究配方旨在 小于0.2低 PDI 可确保剂量中的每个纳米颗粒都以相同的方式表现，从而提供可预测和可重复的结果。
• Zeta电位（-5 mV至+5 mV / 接近中性）： 在低pH值的配制过程中，脂质带正电荷以“捕获”mRNA。然而，理想情况下，最终疫苗在生理pH值（约7.4）下应该是…… 接近中性或略微负面这样可以防止疫苗非特异性地粘附在细胞上，或在注射部位引起意外的炎症和组织损伤。

运用 脉冲状研究人员可以高精度、单颗粒分辨率和快速周转来测量这些关键的 LNP 参数。

mRNA疫苗研发的端到端工作流程

与在鸡蛋或细胞培养中生产的传统疫苗不同，mRNA疫苗采用无细胞技术。 体外转录（IVT） 流程。这种模块化设计使得我们能够对新出现的传染病做出如此迅速的反应。

发展管道：

1. 抗原选择与序列优化： 确定最佳病原体靶标并优化 mRNA 以获得最大稳定性。
2. 质粒DNA生产： 生成线性化的DNA模板，作为体外转录（IVT）过程的蓝图。
3. mRNA合成与纯化： 生产 RNA 并去除可能引起不良反应的杂质，例如双链 RNA。
4. LNP制剂及封装： 将纯化的mRNA“包装”到脂质纳米颗粒中。
5. 严格的LNP表征： 使用类似的工具 脉冲状 确保配方均匀、稳定，并准备好进行测试。
6. 临床前验证： 在动物模型中进行试验以确认安全性和免疫原性。
7. GMP生产规模化： 过渡到 良好生产规范 确保全球范围内临床级质量和效力的标准。

要点： 通过将高精度抗原设计与先进的 LNP 表征相结合，研究人员可以弥合发现与临床之间的差距，确保针对传染病的疫苗既安全又可重复。

临床进展：新冠疫情后的发展前景

辉瑞-BioNTech和Moderna新冠疫苗的成功仅仅是个开始。如今，mRNA平台正被用于对抗多种病原体，其中多个候选疫苗已进入后期临床试验阶段。

为什么mRNA是传染病控制的未来：

• 快速发展： 新序列的设计可以在几周内完成，而不是几年。
• 多价电位： 单剂疫苗可预防多种病毒株（例如，流感/新冠联合疫苗）。
• 模块化安全： 疫苗中不含有活病毒，因此消除了疫苗本身带来的感染风险。

正在进行临床试验的选定mRNA疫苗候选药物（非COVID-19）

疾病/靶标	候选人/担保人	NCT编号	状态和备注
流感（季节性）	mRNA-1010（摩德纳）	NCT05415462	第三阶段；已证实对 A 株具有阳性免疫原性；正在进行对 B 株的进一步测试。
RSV	mRNA-1345（摩德纳）	NCT06067230	已获批准（mRESVIA）；FDA 批准用于 60 岁以上成人；对下呼吸道疾病具有高效疗效。
寨卡病毒	mRNA-1893（摩德纳）	NCT04917861	第二阶段；剂量确认研究，评估地方性流行地区的安全性/免疫原性。
巨细胞病毒（CMV）	mRNA-1647（摩德纳）	NCT05085366	第三阶段（CMVictory）；在育龄妇女中进行评估；迄今为止最复杂的 mRNA-LNP（6 个序列），但 CMVictory 试验报告疗效欠佳，约为 6-23%，该项目正在终止。

mRNA疫苗研发中的挑战和转化考量

尽管mRNA疫苗前景广阔，但仍面临若干关键的转化挑战，必须克服这些挑战才能充分发挥其对抗多种传染病的潜力。了解这些挑战对于疫苗研发者和整个疫苗生态系统中的利益相关者都至关重要。

1. mRNA的稳定性和完整性

mRNA本身非常脆弱，容易降解，因此需要精心设计、配制和处理。许多现有疫苗需要超低温储存，这给分发和获取带来了困难，尤其是在资源匮乏的地区。通过序列优化、修饰核苷酸或开发其他RNA形式（例如环状RNA）来提高mRNA的稳定性是目前的研究热点。

2. 配送效率和LNP优化

将mRNA高效递送至靶细胞对于实现稳健的抗原表达至关重要。脂质纳米颗粒（LNP）目前是主要的递送载体，但如何优化其组成、尺寸和靶向性以最大限度地提高摄取率、最大限度地减少脱靶效应并控制免疫激活仍然是一个挑战。

3. 批次间可重复性

一致性对于临床和监管方面的成功至关重要。mRNA合成、纯化或制剂方面的差异会影响抗原表达、免疫原性和安全性，因此批次间的可重复性是转化应用的一大障碍。

4. 从研究到GMP的规模化

虽然mRNA可以在小规模研究环境中快速合成，但要按照良好生产规范（GMP）标准进行规模化生产，则需要大量的基础设施、工艺优化和成本投入。在大规模生产中保持质量、纯度和效力并非易事，需要稳健的生产流程。

5. 监管和安全概况

疫情之外的长期安全性数据仍在不断涌现。新型mRNA平台的监管框架也在不断发展，要求开发人员全面解决安全性、免疫原性和批次间一致性问题。

支持mRNA疫苗研发的综合方法

mRNA疫苗的成功研发不仅仅需要精心设计的序列，更依赖于整合的工作流程、可靠的合作伙伴和强大的转化工具。应对诸如可重复性、可扩展生产和严格的脂质纳米颗粒（LNP）表征等挑战，需要疫苗研发管线多个阶段的协调配合。

质粒和mRNA生产支持

合作伙伴喜欢 派克基因 为……提供基本服务 质粒 脱氧核糖核酸， mRNA 以及 mRNA/LNP 的产生使研究人员能够：

• 生成用于体外转录的高质量DNA模板
• 以适合临床前和转化研究的规模生产mRNA
• 通过提供稳定、高纯度的材料来支持 LNP 配方工作流程。

该整合解决了 mRNA 疫苗开发中常见的流程缺陷，确保从模板设计到封装的每一步都符合可重复和可扩展研究所需的标准。

Pulsoid：用于mRNA疫苗翻译的高级LNP表征

Pulsoid 通过以下方式支持精确的 LNP 测量和 mRNA 疫苗开发工作流程：

• 确保LNP配方批次间的一致性
• 提供关于粒径、zeta电位和异质性的详细信息
• 支持从研究到临床前和GMP生产的可靠转化

这些工具共同构成了一个协同生态系统，可以应对传染病研究中的分析和生产挑战，增强对实验结果和转化工作流程的信心。

区域生态系统支持：亚特兰蒂斯生物科学

在亚洲， 亚特兰蒂斯生物科学 在连接mRNA开发生态系统中发挥着关键作用。通过将PackGene的生产能力与Pulsoid的先进表征技术相结合，我们为研究人员提供从质粒和mRNA合成到LNP制剂和临床前小鼠模型研究的全流程支持。 十年支持科学发现Atlantis Bioscience 构建了一个区域生态系统，将研究人员、临床医生和兽医合作伙伴联系起来，以促进转化研究并实现从实验室到临床的转化。这种整合方法加快了疫苗开发进程，并强化了从发现到临床应用的路径，从而提高了整个研发流程的可重复性、可扩展性和科学严谨性。

观看下方这段 YouTube 视频，了解更多关于 mRNA-LNP 疫苗平台的信息。

案例

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Danaei M、Dehghankhold M、Ataei S、Hasanzadeh Davarani F、Javanmard R、Dokhani A、Khorasani S、Mozafari MR. 粒径和多分散指数对脂质纳米载体系统临床应用的影响。Pharmaceutics. 2018 年 5 月 18 日；10(2):57。doi: 10.3390/pharmaceutics10020057。

Li S, Zheng L, Zhong J, Gao X. 推进传染病mRNA疫苗：关键组成部分、创新和临床进展。Essays Biochem. 2025年5月1日;69(2):EBC20253009。doi: 10.1042/EBC20253009。

Rezk N, McClean S. 利用 mRNA 疫苗对抗传染病的潜力。微生物生物技术。2025 年 8 月；18(8):e70212。doi: 10.1111/1751-7915.70212。

Schoenmaker L、Witzigmann D、Kulkarni JA、Verbeke R、Kersten G、Jiskoot W、Crommelin DJA。 mRNA-脂质纳米颗粒 COVID-19 疫苗：结构和稳定性。国际医药杂志。 2021 年 5 月 15 日；601:120586。 DOI：10.1016/j.ijpharm.2021.120586。

Wang J, Chen R, Xie Y, Qin X, Zhou Y, Xu C. 内吞/溶酶体逃逸脂质纳米颗粒平台增强癌症治疗中mRNA递送。Pharmaceutics. 2025年6月20日;17(7):803. doi: 10.3390/pharmaceutics17070803.