间充质干细胞（MSC）因其免疫调节和抗炎特性而引起了人们的极大兴趣，并且在再生医学和免疫治疗中具有广阔的前景。

为了增强间充质干细胞作为细胞疗法的功效，确定它们发挥免疫调节作用的机制至关重要。虽然控制 MSC 免疫调节作用的精确途径仍然难以捉摸，但越来越多的证据表明它们具有抑制免疫反应的能力 通过 直接细胞间相互作用和免疫调节分子的分泌。

以下是 MSC 发挥免疫调节作用的一些关键机制：

1. 抑制 T 细胞增殖：
   • 间充质干细胞可以抑制 T 细胞的增殖和激活，而 T 细胞是适应性免疫反应的核心参与者。它们可以调节 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应，从而抑制免疫反应。
2. B 细胞的调节：
   • MSC 可以影响 B 细胞功能，包括增殖、分化和抗体分泌。它们可以抑制浆细胞的形成和抗体的产生。
3. 调节性 T 细胞 (Treg) 的诱导：
   • MSC 促进调节性 T 细胞 (Treg) 的生成和扩增，这对于维持免疫耐受和抑制过度免疫反应至关重要。
4. 树突状细胞 (DC) 的调节：
   • 间充质干细胞可以改变树突状细胞的成熟和功能，树突状细胞是对于启动适应性免疫反应至关重要的抗原呈递细胞。 MSC 可以诱导 DC 产生耐受性表型，从而降低其刺激 T 细胞活化的能力。
5. 抗炎分子的分泌：
   • MSC 产生并释放各种抗炎分子，如前列腺素 E2 (PGE2)、转化生长因子-β (TGF-β)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)、白介素-10 (IL-10) 和肝细胞生长因子（HGF）。这些分子可以抑制炎症并调节免疫细胞功能。
6. 与先天免疫细胞的相互作用：
   • MSC 可以与先天免疫细胞（包括巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞）相互作用，影响其激活和功能。 MSC 可以促进巨噬细胞向抗炎 M2 表型极化。

人源化小鼠模型

在临床前研究中利用小鼠模型是临床转化前评估和优化 MSC 免疫调节作用的关键一步。小鼠模型为在受控实验室环境中研究基于 MSC 的干预措施的安全性、有效性和机制提供了一个有价值的平台。这些模型使研究人员能够模拟各种疾病状态和免疫反应，从而深入了解间充质干细胞在一系列疾病中的潜在治疗应用，包括自身免疫性疾病、炎症和组织损伤。

人源化小鼠 由于它们比传统的小鼠模型更接近地模拟人类免疫生物学，因此越来越多地用作研究免疫介导疾病的模型。这些老鼠是 免疫功能低下的小鼠 其中免疫系统是用人类免疫细胞重建的。这些人源化小鼠可作为一种工具，帮助我们更好地了解 MSC 在减轻免疫反应方面的作用模式。 体内 与人类免疫生物学非常相似的环境。以下是一些常见的人源化小鼠模型类型：

1. 人外周血单核细胞 (PBMC) 移植小鼠:
   • 这些小鼠是通过注射人外周血单核细胞产生的（外周血单个核细胞）进入免疫功能低下的小鼠体内。 PBMC 植入并填充小鼠外周血，为研究人类免疫反应提供了短期模型。
2. 人类 CD34+ 造血干细胞 (CD34+ HSC) 小鼠：
   • CD34+HSC 小鼠是通过将通常源自脐带血的人 CD34+ HSC 移植到免疫功能低下的小鼠中而产生的。这导致小鼠体内形成人类免疫系统，包括 T 细胞、B 细胞和骨髓细胞。
3. 骨髓、肝脏、胸腺 (BLT) 人源化小鼠：
   • BLT人源化小鼠是通过将人胎儿肝脏和胸腺组织移植到肾囊下并将人CD34+造血干细胞注射到小鼠体内而产生的。该模型支持更完整的人类免疫系统的发展，包括人类胸腺环境中的 T 细胞教育。

表1： CD34+、PBMC 和 BLT 生成的人源化小鼠之间的比较。

CD34+	外周血单核细胞	BLT
注射来自脐带血/胎肝的 CD34+ 细胞	腹腔注射人PBMC	静脉注射来自脐带血/胎儿肝脏的 CD34+ 细胞同时植入人胎儿 thy/liv
– 易于建立 – 多系造血 – 初级免疫反应 – 无人类 HLA 限制	– 易于建立 – 立即使用 – 良好的 T 细胞植入 – 成本效益 – 骨髓细胞植入不良 – 无初级免疫反应 – 开发GvHD – 有限的研究窗口	– 多系造血 – 初级免疫反应 – HLA 限制 – 具有挑战性的生成 – 需要手术 – 需要人类胎儿组织

以人源化小鼠为模型研究间充质干细胞的免疫调节作用

人源化小鼠是在临床应用前研究间充质干细胞免疫调节作用的宝贵模型。鉴于临床环境中使用的间充质干细胞通常来自同种异体来源，它们有可能触发受体的免疫反应。因此，在临床前小鼠模型中评估 MSC 的免疫原性和安全性至关重要，事实证明人源化小鼠特别有利于此目的。

在一个 安全评估研究 由李 et al.通过将CD34+细胞静脉注射至免疫受损的NOD/SCID IL2γnull (NSG)小鼠中，建立人源化小鼠模型，以检测同种异体人MSC的免疫安全性。研究结果表明，同种异体脐带来源的 MSC 表现出低免疫原性 细胞/组织 和 体内，因此被认为对于同种异体临床应用来说“免疫安全”。

另一个 根据一项研究， 作者：Roemeling-van Rhijn 等人。探索使用间充质干细胞作为同种异体移植排斥的替代免疫抑制疗法。他们在移植有同种异体人类皮肤移植物的 PBMC 人源化联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠模型中评估了骨髓来源的 MSC (BM-MSC) 和脂肪组织来源的 MSC (AT-MSC) 的免疫调节功效。结果表明，BM-MSC 和 AT-MSC 均有效抑制了对皮肤移植物的同种异体反应性，凸显了人源化 SCID-PBMC 模型在评估同种异体移植排斥情况下 MSC 免疫抑制功效的潜力。

在治疗移植物抗宿主病（GvHD）（同种异体造血干细胞移植（HSCT）后的严重并发症）的背景下，NSG-PBMC人源化小鼠可作为aGvHD的相关模型。在一个 根据一项研究， 讨论中，人类 MSC 细胞疗法显着延长了患有 aGvHD 的 NSG 小鼠的存活时间，同时减少了靶器官病理。这强调了 NSG-PBMC GvHD 小鼠作为合适模型的实用性，用于阐明 MSC 免疫抑制的机制并评估 MSC 作为基于细胞的 GvHD 疗法的潜力。

人源化小鼠模型的利用代表了 MSC 临床转化前免疫调节作用评估的关键进展。讨论的研究强调了评估 MSC 的免疫原性和安全性的重要性，特别是在同种异体移植的情况下，其中免疫排斥的风险会增加。此类评估有助于检查 MSC 的免疫调节特性及其在解决同种异体移植排斥和 GvHD 等疾病方面的潜在治疗效用。这些研究的结果为基于 MSC 的干预措施的功效、安全性和机制提供了宝贵的见解，从而指导开发具有增强临床疗效和减少不良反应的新型细胞疗法。展望未来，人源化小鼠模型的持续研究将在增进我们对 MSC 免疫生物学的理解和促进基于 MSC 的疗法从实验室到临床的转化方面发挥关键作用，最终为治疗衰弱性疾病和改善患者预后提供新途径。

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文献参考：

巴拉奇尼，S.；比索，L.；科拉恰拉姆，S.；佩特里尼，I.；马吉奥，R.；斯卡塞利，M.； Longoni, B. 间充质干细胞在胰岛移植中的应用。 生物医药   11，1426。https://doi.org/10.3390/biomedicines11051426

Karnik I、Her Z、Neo SH、Liu WN、Chen Q。人源化小鼠模型在发​​现和验证新型免疫疗法及其改善癌症治疗的作用机制中的新兴临床前应用。药剂学。 2023 年 26 月 15 日；6(1600):10.3390。 doi：15061600/pharmaceuticsXNUMX。

Lee M、Jeong SY、Ha J 等。同种异体人脐带血间充质干细胞在体外和体内的低免疫原性。生物化学生物物理学研究中心。 2014；446(4)：983-989。 doi:10.1016/j.bbrc.2014.03.051

梅勒 VJ、伯恩斯 C、摩尔 ML。简评：探索人源化小鼠模型中间充质基质细胞的免疫调节特征。干细胞。 2019；37(3):298-305。 doi：10.1002/stem.2948

Roemeling-van Rhijn M、Khairoun M、Korevaar SS 等。人骨髓和脂肪组织来源的间充质基质细胞在体外和人源化同种异体移植排斥模型中具有免疫抑制作用。干细胞研究杂志。 2013 年；增刊 6(1)：20780。号码：10.4172/2157-7633.S6-001

托宾 LM、希利 ME、英格利希 K、马洪 BP。人间充质干细胞抑制供体 CD4(+) T 细胞增殖并减少急性移植物抗宿主病人源化小鼠模型的病理学。临床实验免疫学。 2013；172(2)：333-348。 doi：10.1111/cei.12056

吴 H，文 D，Mahato RI。第三方间充质干细胞改善了人源化糖尿病小鼠模型中的人类胰岛移植。摩尔瑟尔。 2013；21(9):1778-1786。 doi:10.1038/mt.2013.147

赵Q，任华，韩Z。间充质干细胞：免疫调节能力和免疫疾病的临床潜力。 J 细胞免疫疗法。 2016；2：3–20。 doi:10.1016/j.jocit.2014.12.001

周C，白XY.抗炎间充质干细胞的诱导策略及其在免疫相关肾病治疗中的应用。 Front Med（洛桑）。 2022 年 19 月 9 日；891065:10.3389。 doi：2022.891065/fmed.XNUMX。