CAR T细胞疗法与TCR-T疗法：差异和应用

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CAR T细胞疗法与TCR-T疗法：差异和应用

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2023 年 10 月 16 日
阅读时间： 5 分钟

近年来，随着嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法和 T 细胞受体 (TCR) T 细胞疗法等创新方法的出现，癌症免疫疗法取得了巨大进展。这两种策略都涉及利用免疫系统的力量来对抗癌症，但它们之间存在一些关键差异。

In CAR T细胞疗法，T 细胞是从患者的血液中提取的，经过基因工程改造以产生嵌合抗原受体，然后将所得的 CAR T 细胞返回给患者。 CAR 帮助 T 细胞识别特定的癌细胞抗原并激活 T 细胞杀死这些癌细胞。

TCR-T疗法与 CAR T 细胞疗法的工作原理类似，但 TCR 疗法不是使用嵌合抗原受体，而是修饰患者的 T 细胞以表达识别癌细胞上特定抗原的 T 细胞受体 (TCR)。一旦将经过修饰的 T 细胞输回患者体内，它们还可以寻找并摧毁表达目标抗原的癌细胞。

CAR T细胞疗法和TCR-T疗法的区别

在结构上，CAR T 细胞和 TCR 改造的 T 细胞是不同的。 CAR-T细胞结构由工程化的细胞内和细胞外结构域组成。细胞外结构域由单链可变片段（由抗体的抗原结合结构域组成）组成，可识别细胞表面的特定抗原，触发细胞内信号传导，导致 T 细胞活化。通过向 CAR T 细胞的细胞内部分添加共刺激结构域，进一步增强了 CAR T 细胞活化和存活的维持。

另一方面，TCR 改造的 T 细胞使用天然存在的（或最低限度修饰的）TCR 受体来识别主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递的肿瘤抗原。另一个主要区别是目标。 CAR T 细胞只能识别癌细胞表面的特定抗原，而这些表面抗原通常不会在实体瘤上表达。相比之下，TCR 改造的 T 细胞不仅靶向表面抗原，还靶向细胞内靶标。因此，TCR 疗法具有更广泛的适用性，因为细胞内和 MHC 中存在的肿瘤特异性序列远远多于表面上的肿瘤特异性蛋白质。

图片来源：北美伊维卡； Young, 转载于 doi.org/10.3390/healthcare9081062 下知识共享许可

CAR T 细胞疗法的简要概述

CAR T 细胞疗法被开发并率先用于治疗血癌，特别是 B 细胞恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和非霍奇金淋巴瘤。这些类型的癌症通常难以用传统的化学疗法和放射疗法治疗，而 CAR T 细胞疗法在临床试验中显示出可喜的结果。

虽然 CAR T 细胞疗法在治疗血癌方面取得了巨大成功，但研究人员还在探索其在其他类型癌症（包括实体瘤）中的潜在应用。然而，针对实体瘤的 CAR T 细胞疗法的发展面临着一些挑战。其中一个挑战是复杂的微环境和这些实体瘤表面的特异性抗原较少。实体瘤上缺乏特异性抗原使得很难在不伤害健康组织的情况下靶向肿瘤细胞。此外，由于实体瘤具有高度异质性，因此很难用 CAR T 细胞识别和靶向肿瘤细胞。实体瘤中的免疫抑制肿瘤微环境也可以抑制 T 细胞的功能，使其效力降低。设计用于靶向实体瘤细胞上表达的抗原的 CAR T 细胞也可能识别和攻击表达相似或相同抗原的健康细胞，从而导致脱靶毒性。 CAR T 细胞运输和浸润肿瘤也具有挑战性，限制了它们靶向和杀死肿瘤细胞的能力。

图片来源：Mehrabadi AZ、Ranjbar R、Farzanehpour M 等。 doi:10.1016/j.biopha.2021.112512 转载于知识共享许可

简要概述 TCR-T疗法

与 CAR T 细胞不同，TCR 工程 T 细胞可识别源自所有细胞区室蛋白质的 MHC 呈递肽。许多实体瘤不表达表面抗原，而是在细胞内表达肿瘤抗原。因此，TCR-T 疗法可能比 CAR T 细胞疗法更适合治疗实体瘤，实体瘤占所有恶性肿瘤的绝大多数。

临床试验实体瘤的 TCR 治疗首先针对黑色素瘤患者进行。从那时起，针对肉瘤、肾细胞癌、膀胱癌、肺癌、食管癌、转移癌、胰腺癌和肝癌等不同癌症的治疗进行了许多临床试验。

TCR-T 疗法的挑战之一是确定要靶向的正确抗原。这需要深入了解所针对的特定癌症，以及癌细胞上的抗原表达模式。此外，存在脱靶效应的风险，即修饰的 T 细胞除了攻击癌细胞外，还会攻击健康细胞。尽管存在这些挑战，TCR-T 疗法在早期临床试验中已显示出可喜的结果。 TCR-T 疗法仍然是一种相对较新的癌症治疗方法，需要更多的研究来充分了解其潜在的益处和局限性。

CAR T细胞疗法与TCR-T疗法的区别

	CAR T细胞疗法	TCR-T疗法
结构体	– 由细胞内和细胞外结构域组成的工程化受体	– 原生或最低限度设计的 TCR
目标	– 仅针对细胞表面抗原	– 针对 MHC 类分子呈递的细胞表面和细胞内抗原
优势	– 不受 MHC 复合体限制的细胞靶标。 – 血液癌症的良好治疗结果	– 实现更多样化的目标，因为它可以靶向细胞内抗原 – 允许与 MHC 高度敏感的结合相互作用，在实体瘤治疗中取得令人鼓舞的结果
缺点	– 对实体瘤影响不大 – 细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用	– 受 MHC 兼容性限制 – 细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用
FDA状态	– 获准治疗多种癌症	– 处于临床试验阶段

总的来说，CAR T 细胞疗法和 TCR-T 疗法都代表了癌症免疫疗法领域令人兴奋的发展，提供了治疗多种癌症和改善患者预后的潜力。虽然这两种方法之间存在一些关键差异，但都有其独特的优势和挑战，并且都有可能对癌症的治疗产生重大影响。尽管需要解决一些挑战，但研究人员仍在继续探索这些创新疗法的潜力。我们可以期待在未来几年内看到抗癌方面的重大进展。