过继细胞疗法 (ACT) 代表了一种有前途的癌症治疗方法。 这是一个过程，其中免疫细胞如 T 细胞或表达嵌合抗原受体的 T 细胞（CAR-T 细胞）从患者自身的血液中提取，经过修饰、扩增并回输到患者体内以对抗癌症。 这种方法提供了有效的反应，并已广泛应用于临床。 然而，它可能导致移植物抗宿主病 (GVHD)、神经毒性并激活过度细胞因子释放，从而产生包括发烧、恶心、严重头痛、疲劳、心跳加快、低血压和呼吸困难在内的副作用。 因此，替代免疫疗法将成为该领域规避T/CAR-T细胞疗法局限性的重要关键。

         对具有较低身体风险和相当功效的替代方法的探索导致自然杀伤 (NK) 细胞在 ACT 中用于免疫治疗的应用。

免疫疗法的视角已经转向更安全的方式：NK 细胞

         自然杀伤细胞 是先天免疫系统的淋巴细胞，在保护我们的身体免受各种感染方面发挥着重要作用。 它们受 IL-15 信号调节并表达许多抑制性和激活性受体。 包括 NKG2D、Nkp46 和 CD16 在内的激活受体可以触发抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，从而帮助靶向和杀死癌细胞。 抑制性受体 NKG2A 和 KIR 被癌细胞上的 HLA-E 和 HLA I 类抑制，从而使癌细胞逃避 NK 细胞。 因此，NK 细胞杀死癌细胞的功能取决于刺激这些受体的平衡。

来自外周血 (PB-NK) 或脐带血 (UB-NK) 的 NK 细胞传统上用于 ACT。 尽管 PB-NK 和 UB-NK 在临床前和临床研究中都取得了成功，但也存在一定的局限性。 这些包括骨髓归巢不良和细胞冷冻保存时的疗效降低，复杂的制造过程也导致治疗成本高。

除了从血液中分离的 NK 细胞外，还研究了克隆 NK 细胞系的 ACT。 永生化细胞系NK-92显示出良好的抗肿瘤作用。 他们很容易培养 在体外， 作为克隆种群，它允许进行同质工程和基因操作。 然而，NK-92 细胞系具有较差的 体内 扩张，从而降低细胞毒性功效。

iPSC 衍生的 NK 细胞：一种生成用于免疫治疗的 NK 细胞的有效新方法 

诱导多能干细胞 (iPSC) 来源于成纤维细胞和血细胞等体细胞，然后重新编程为胚胎样多能状态。 iPSC 具有高扩展能力和多能性，它们可以分化成任何所需的细胞，包括 NK 细胞。 iPSC 克隆可以作为主细胞库存储而不会丢失其特性，从而为临床使用提供稳健且可重复的细胞来源。 iPSC 很容易在允许基因修饰的实验室中培养，特别是用于癌症治疗，并且比原代细胞模型更简单。 这些属性使源自 iPSC 的 NK 细胞成为 ACT 的有吸引力的途径。

            在临床上使用 iPSCs 衍生的 NK 细胞进行癌症治疗可以保持一致性并克服细胞变异的问题，正如在 PB 和 UB 衍生的 NK 细胞中发现的那样，细胞变异在供体之间存在差异。 iPSC 衍生的 NK 细胞也显示出强大的细胞毒性 细胞/组织 血液和实体肿瘤细胞系，包括肺癌、肝细胞癌、卵巢癌等。据报道，它们还能够减缓异种移植卵巢癌模型中肿瘤的进展。

来自外周血 (PB-NK) 或脐带血 (UB-NK) 的 NK 细胞传统上用于 ACT。 尽管 PB-NK 和 UB-NK 在临床前和临床研究中都取得了成功，但也存在一定的局限性。 这些包括骨髓归巢不良和细胞冷冻保存时的疗效降低，复杂的制造过程也导致治疗成本高。 

除了从血液中分离的 NK 细胞外，还研究了克隆 NK 细胞系的 ACT。 永生化细胞系NK-92显示出良好的抗肿瘤作用。 他们很容易培养 在体外， 作为克隆种群，它允许进行同质工程和基因操作。 然而，NK-92 细胞系具有较差的 体内 扩张，从而降低细胞毒性功效。

iPSC 衍生的 NK 细胞：一种生成用于免疫治疗的 NK 细胞的有效新方法  

诱导多能干细胞 (iPSC) 来源于成纤维细胞和血细胞等体细胞，然后重新编程为胚胎样多能状态。 iPSC 具有高扩展能力和多能性，它们可以分化成任何所需的细胞，包括 NK 细胞。 iPSC 克隆可以作为主细胞库存储而不会丢失其特性，从而为临床使用提供稳健且可重复的细胞来源。 iPSC 很容易在允许基因修饰的实验室中培养，特别是用于癌症治疗，并且比原代细胞模型更简单。 这些属性使源自 iPSC 的 NK 细胞成为 ACT 的有吸引力的途径。 

         在临床上使用 iPSCs 衍生的 NK 细胞进行癌症治疗可以保持一致性并克服细胞变异的问题，正如在 PB 和 UB 衍生的 NK 细胞中发现的那样，细胞变异在供体之间存在差异。 iPSC 衍生的 NK 细胞也显示出强大的细胞毒性 细胞/组织 血液和实体肿瘤细胞系，包括肺癌、肝细胞癌、卵巢癌等。据报道，它们还能够减缓异种移植卵巢癌模型中肿瘤的进展。

         除了 iPSCs 衍生的 NK 细胞，衍生的 NK 细胞或 iPSC 本身可以被修饰以表达 CAR，以提高其在肿瘤识别和杀伤作用方面的效率。 

         CAR-NK 最近引起了广泛关注。 CAR-NK 细胞疗法利用基因工程 NK 细胞来靶向特定癌症。 有多种方法可以从多种来源产生用于患者免疫治疗的 CAR-NK 细胞。 最近，iPSC 已成为“现成”CAR-NK 细胞产品的一个有吸引力的 CAR-NK 细胞来源。 这归因于 iPSC 能够提供克隆种群，是一种易于进行基因改造的系统，并且具有无限的增殖能力。 iPSCs 衍生的 NK 细胞可以通过在用 CAR 进行基因工程改造之前分化为 NK 细胞或在分化为 NK 细胞之前被改造为 CAR-iPSCs 来产生。 后一种方法更有可能产生同质的 CAR-NK 细胞群，因为只有一个基因修饰的 CAR-iPSC 可以扩增并分化成大量的 CAR-NK 细胞。 

尽管 CAR-NK 细胞表现出更高的抗肿瘤细胞消除潜力，但为 NK 细胞设计的不同 CAR 构建体在细胞毒性作用和细胞因子产生方面存在差异。 因此，有必要仔细优化 CAR-NK 细胞的工程和制造，以便在临床试验应用之前将 CAR-NK 细胞开发为一种安全、有效且“现成”的疗法。 

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参考资料

• Karagiannis P，Kim SI。 iPSC 衍生的自然杀伤细胞用于癌症免疫治疗。 分子细胞。 2021；44(8)：541-548。 doi:10.14348/molcells.2021.0078

• Maddineni S、Silberstein JL、Sunwoo JB。 新兴的癌症 NK 细胞疗法和下一代 iPSC 衍生 NK 细胞工程化的前景 [已发表的更正出现在 J Immunother Cancer 中。 2022 年 10 月；9(2022):]。 J Immunother 癌症。 10;5(004693):e10.1136。 doi:2022/jitc-004693-XNUMX