到 2023 年，CAR-T 细胞疗法如何发展？

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到 2023 年，CAR-T 细胞疗法如何发展？

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2023 年 10 月 16 日
阅读时间： 3 分钟

近年，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已成为治疗癌症最有前途的免疫疗法之一。这种疗法依赖于 CAR，CAR 是经过改造的受体，旨在识别癌症抗原并激活 T 细胞受体。

CAR-T的结构

CAR-T 一般结构外观的可视化表示。它显示了细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域的 3 个主要部分。 — **图 1：CAR-T 的结构**

的一般结构 CAR-T 由三个主要部分组成，(i) 包含 scFv 抗原结合和间隔结构域的细胞外结构域，(ii) 锚定在细胞膜上的跨膜结构域，以及 (iii) 负责启动信号级联的细胞内结构域。

抗原结合结构域通常源自单克隆抗体的可变区。该结构域是一种嵌合蛋白，由轻链 (VL) 和重链 (VH) 与短接头肽连接形成单链可变片段 (scFv)。抗原结合域靶向癌细胞上的特定抗原并激活 T 细胞。该结构域的特异性和亲和力是最佳治疗效率的重要因素。

间隔结构域将抗原结合结构域连接到跨膜结构域，提供灵活性以减少 CAR 与其靶抗原之间的空间限制。

跨膜结构域将 CAR 锚定到 T 细胞膜上，桥接细胞外结构域和细胞内结构域。它还会影响膜稳定性和 CAR-T 效率。

细胞内域包含共刺激信号域，一旦 T 细胞被激活，它就会在 T 细胞内传输信号。 CD3 ζ 是一种 T 细胞共受体，通常用作主要的 CAR 信号域。除了 CD3 外，T 细胞还需要共刺激分子来维持反应。已经成功测试了几种共刺激分子，包括 CD28、CD134 (OX40) 和 CD137 (4-1BB)。

多年来，受体的设计不断发展，主要是细胞内信号域的变化决定了 CAR-T 细胞的产生。迄今为止，已根据细胞内信号域的组织开发了五代 CAR。

从第一代到第五代CAR细胞

第一代 CAR 包含单个 CD3 ζ 结构域以诱导 T 细胞激活。这些第一代 CAR 的信号和扩展能力有限。因此，鉴于它们的反应较弱，第一代 CAR 必须补充外源性 IL-2 以确保有效反应。

第二代 CAR 设计有额外的共刺激信号域（例如，CD28、4-1BB/CD137）。这导致改进的活化、增强的存活和修饰的T细胞的有效扩增。

为了改善结果，第三代 CAR 是通过添加多个共刺激信号域制成的。最常见的是，同时使用 CD28 和 4-1BB。尽管这些第三代 CAR 显示出增强的持久性和增殖，但与第二代 CAR-T 细胞相比，疗效并没有显着增强。

第四代 CAR，也称为 TRUCK（重定向用于通用细胞因子介导的杀伤的 T 细胞）是装甲的第二代 CAR，具有额外的转基因，可通过细胞因子（例如 IL-12）的表达和分泌来增强抗肿瘤活性。

第五代汽车是下一代汽车. 它基于第二代 CAR，其中包含一个新的共刺激结构域，可激活其他信号通路，例如信号转导的 IL-2-Rβ 细胞内结合结构域和转录激活因子 3/5 (STAT3/5)。该信号与第二代 CAR 上的共刺激信号一起需要驱动完整的 T 细胞激活和增殖。 CAR 的其他变体，包括双 CAR、分裂 CAR 和诱导分裂 CAR，也被设计用于进一步增强输注 T 细胞的特异性和控制。