自 18 世纪发明以来，疫苗在预防病毒和细菌引起的疾病方面非常有效，拯救了全球数亿人的生命。疫苗通过模拟感染，刺激人体的自然防御系统来识别和对抗致病微生物。这些疫苗通常含有减毒、灭活或破碎的病原体，在预防性接种时最有效——在个人接触病毒或细菌之前

什么是癌症疫苗？

癌症疫苗是一种利用人体免疫系统对抗癌症的免疫疗法。这些疫苗有两种形式： 预防 和 治疗.

预防癌症疫苗：

有些病毒被称为致癌病毒，它们可以导致或促成癌症的发展。与流感等导致急性感染的病毒不同，致癌病毒通常会在体内持续存在，导致长期感染。它们可以通过改变细胞基因、抑制免疫功能或诱发慢性炎症来致癌。

预防性癌症疫苗针对这些致癌病毒，降低感染风险并降低患上病毒相关癌症的几率。这些疫苗接种给健康个体，以在癌症发生前进行预防。

已知有几种致癌病毒会导致癌症，包括：

• 爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)：与伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌有关
• 乙型肝炎病毒 (HBV)：导致肝细胞癌
• 丙型肝炎病毒 (HCV)：与肝细胞癌有关
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）：增加卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌的风险
• 人类疱疹病毒-8 (HHV-8)：导致卡波西肉瘤
• 人乳头瘤病毒（HPV）：导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌
• 人类 T 细胞淋巴细胞病毒-1 (HTLV-1)：导致急性T细胞白血病
• 默克尔细胞多瘤病毒 (MCV): 导致默克尔细胞癌

其中，预防疫苗包括 HBV 和 人乳头状瘤病毒, 四种疫苗 经美国食品药品管理局（FDA）批准：

• Cervarix®：预防HPV 16 型和 18 型，预防肛门癌、宫颈癌、头颈癌、阴茎癌、外阴癌和阴道癌。

• 加德西®：涵盖HPV类型16、18、6和11，预防HPV相关的癌症和生殖器疣。

• Gardasil-9®：预防其他 HPV 类型（16、18、31、33、45、52、58）以及生殖器疣的 6 型和 11 型，有助于预防更广泛的 HPV 相关癌症。

• HEPLISAV-B®：预防乙型肝炎感染，降低患肝癌的风险。

治疗性癌症疫苗：

与预防性疫苗不同，治疗性癌症疫苗旨在治疗现有癌症。它们旨在延缓或阻止癌症生长、缩小肿瘤、防止复发以及消除治疗后残留的癌细胞。这些疫苗刺激免疫系统专门针对和攻击癌细胞。

治疗性疫苗通常由癌细胞、细胞碎片或癌症特异性蛋白质制成，帮助身体识别和对抗疾病。在某些情况下，收集患者的免疫细胞，在实验室中暴露于这些物质，然后再注入以增强免疫反应。一些 治疗性癌症疫苗 已获得FDA批准并用于治疗不同癌症：

• Sipuleucel-T（Provenge®）： 这种树突状细胞疫苗用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，需要移除免疫细胞，用 PA2024（前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酶的融合）刺激它们，然后再注入它们以增强人体对抗前列腺癌的能力。研究表明，Provenge 可以延长转移性前列腺癌患者的生存期。

• 卡介苗 (BCG)： BCG 是一种通过导管注射的用于治疗早期膀胱癌的减毒分枝杆菌，可刺激免疫细胞攻击膀胱癌。

• Talimogene laherparepvec（T-VEC，Imlygic®）： T-VEC 用于治疗无法通过手术完全切除的晚期黑色素瘤，是一种由转基因疱疹病毒制成的溶瘤病毒疫苗，可引发针对癌症的免疫反应。

图1： 癌症疫苗的体内作用机制。 肿瘤抗原被抗原呈递细胞 (APC) 吞噬和处理，抗原呈递细胞通过主要组织相容性复合体 (MHC) 将肿瘤抗原呈递到其表面。这些 MHC 复合体通过与 T 细胞受体 (TCR) 结合激活 T 细胞，从而实现靶向和持续性地破坏肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。

来源：Fan T.、Zhang M. 等， doi.org/10.1038/s41392-023-01674-3

转载下 知识共享许可

癌症疫苗策略的范围

癌症疫苗的开发涉及多种策略来增强对肿瘤抗原的免疫识别。这些方法在传递抗原以触发强烈免疫反应的方式上有所不同。癌症疫苗大致可分为基于细胞、基于肽、基于病毒和基于核酸的平台，每种平台都提供独特的机制来激活免疫系统对抗癌症。

基于细胞的癌症疫苗：

细胞疫苗可以由整个肿瘤细胞（自体或同种异体）或树突状细胞（DC）制成。自体肿瘤疫苗使用患者自身的癌细胞来产生个性化的免疫反应，而无需事先识别特定的肿瘤相关抗原（TAA），但这需要足够的肿瘤样本。另一方面，同种异体疫苗使用标准化的肿瘤细胞系，更容易生产。

树突状细胞是高度特化的抗原呈递细胞 (APC)，可激活幼稚 T 细胞。树突状细胞疫苗涉及将肽抗原加载到患者的树突状细胞中或用抗原基因转染。它们已显示出前景，特别是在治疗转移性前列腺癌方面。

基于病毒的癌症疫苗

病毒疫苗利用免疫系统对病毒的天然反应能力，引发强烈而持久的免疫反应。痘病毒、腺病毒和单纯疱疹病毒 (HSV) 等载体通常被使用，而痘病毒因其携带大量转基因插入物的能力而脱颖而出。大多数病毒载体要么是复制缺陷型，要么是减毒型。一个关键挑战是人体免疫系统中和病毒载体，这导致了初免-加强策略的发展，即病毒载体之后使用携带相同抗原的不同载体进行加强。

基于肽的癌症疫苗：

肽类疫苗旨在通过靶向癌细胞中特有或过度表达的 TAA 来触发免疫反应。使用合成肽，可以针对特定癌症进行个性化治疗。这些肽被 APC 吸收，与 HLA 分子一起呈递，并被 T 细胞识别，从而引发有针对性的免疫反应。

基于核酸的癌症疫苗：

核酸疫苗（包括 DNA、RNA）将遗传物质引入 APC 以产生癌症特异性抗原。核酸疫苗已显示出诸多优势，例如能够通过单次免疫递送多种抗原、安全性、特异性地诱导针对目标抗原的免疫反应、诱导体液和细胞免疫反应、生产成本相对较低以及易于制造。然而，DNA 疫苗的细胞摄取效率较低。

RNA 疫苗主要使用信使 RNA，同样旨在诱导 APC 中的抗原翻译。RNA 疫苗被认为比 DNA 疫苗更安全，因为 RNA 降解更快且不会整合到基因组中，从而降低了副作用或自身免疫反应的风险。此外，与 DNA 不同，mRNA 疫苗在细胞质中翻译时不需要到达细胞核。然而，RNA 疫苗也面临着有效吸收和抗原产生方面的挑战。

图2：  不同类型的癌症疫苗平台。

图片来源：Vishweshwaraiah YL。和 Dokholyan NV。土井： 10.3389/fimmu.2022.1029069

转载下 知识共享许可

癌症疫苗抗原

由于肿瘤抗原的性质，开发癌症疫苗面临重大挑战。肿瘤抗原可分为两大类：（i） 肿瘤相关抗原 (TAA) 肿瘤和健康组织均有表达；(ii) 肿瘤特异性抗原 (TSA)或 新抗原，其表达仅限于肿瘤病变。

肿瘤相关抗原 (TAA) 是恶性细胞中过度表达的自身蛋白，分为三类：分化抗原、广泛存在的过度表达抗原和癌症睾丸抗原 (CTA)。然而，由于 TAA 的性质为自身抗原，因此针对 TAA 的癌症疫苗成功率有限。免疫系统对自身抗原的耐受性使得很难在不冒自身免疫风险的情况下引发针对 TAA 的强烈免疫反应。

一个例子是 MUC1是一种糖蛋白，通常在上皮细胞中表达，但在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等癌症中过度表达并异常糖基化。虽然基于 MUC1 的疫苗在临床试验中显示出触发免疫反应的前景，但这些反应往往无法产生显著的临床结果，如肿瘤缩小或生存率提高。MUC1 等自身抗原的弱免疫原性和肿瘤逃避机制导致 TAA 疫苗的成功率有限。

为了提高包括 MUC1 在内的 TAA 疫苗的有效性，研究人员正在研究各种策略，例如将疫苗与免疫检查点抑制剂相结合、使用更强的佐剂或开发个性化方法来增强免疫系统瞄准和摧毁肿瘤细胞的能力。

图3 癌症疫苗抗原的类型和特征。 (A) 癌症疫苗抗原分为TAA和TSA。 (B) TAA和TSA具有不同的特性。

来源：Hernandez R. 和 Malek TR. doi: 10.3389/fonc.2022.878377

转载下 知识共享许可

肿瘤特异性抗原 (TSA)或 新抗原是独特的“非自身”蛋白质，由癌细胞突变产生，例如点突变、移码和插入/缺失事件。突变负担较高的肿瘤会产生更多的新抗原，使其成为有价值的治疗靶点。一类关键的 TSA 包括非同义单核苷酸变体 (SNV) 新抗原。

与 TAA 不同，新抗原具有多项优势：它们与 HLA 和 T 细胞受体的结合更强、仅在肿瘤细胞中表达，并避免中枢耐受性和自身免疫问题。然而，只有约 1.2% 的新抗原会引发有意义的抗肿瘤反应，因此精确预测和验证对于疫苗开发至关重要。

新抗原可分为共享新抗原和个性化新抗原。共享新抗原因 TP53 和 KRAS 等常见突变而存在于多名癌症患者中，适合“现成”疫苗。个性化新抗原是每位患者肿瘤所特有的，可根据个体突变谱进行识别。

个性化新抗原癌症疫苗的开发依赖于全基因组和全外显子组测序等先进技术来识别肿瘤特异性突变。生物信息学算法通过分析翻译率、免疫耐受性和 HLA 结合亲和力等因素来预测哪些新抗原可以引发免疫反应，从而发挥关键作用。尽管有许多预测，但只有一小部分新抗原真正具有免疫原性，因此验证至关重要。质谱和 DNA 条形码等工具有助于验证新抗原。疫苗制剂可以包括肽、树突状细胞或 DNA/RNA，具体取决于新抗原的特征。

图 4 基本新抗原疫苗管道。 从样本采集、全外泌体测序、HLA分型、HLA特异性肽的生成、新抗原验证到新抗原疫苗配制。

来源：Tay BQ., Wright Q., et. al. doi: 10.3390/疫苗9050535

转载下 知识共享许可

免疫检查点抑制剂疫苗组合

癌症疫苗与 其他免疫疗法 对于提高癌症治疗的效果至关重要。虽然癌症疫苗旨在刺激免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，但其功效可能受到各种因素的限制，例如肿瘤逃避免疫检测的能力或免疫激活不足。

将癌症疫苗与免疫检查点抑制剂 (ICI) 相结合是一种有希望提高治疗效果的方法。治疗性癌症疫苗旨在增强肿瘤特异性 T 淋巴细胞，而 ICI 可进一步激活这些细胞。虽然 ICI 单独使用已在 NSCLC 和黑色素瘤等癌症中取得成功，但它们在前列腺癌和胰腺癌等免疫原性较低的肿瘤中的有效性有限。癌症疫苗有助于激活和定位肿瘤特异性 T 细胞至肿瘤微环境 (TME)，并通过肿瘤细胞死亡诱导抗原扩散。该过程可以上调免疫检查点分子，使联合治疗更具优势。

ICI 的作用原理是克服通常会限制 T 细胞功能的免疫抑制性 TME。例如，CTLA-4 抑制剂可以通过抵消抑制信号并将 TME 从抑制性转变为允许性来增强疫苗诱导的 T 细胞反应。同样，PD-1 抑制剂可以防止疫苗激活的 T 细胞衰老，从而维持长期的抗肿瘤反应。总体而言，将疫苗与 ICI 相结合不仅可以增强初始免疫反应，还可以通过解决 TME 的抑制性质来帮助维持和增强免疫反应。

临床前疫苗开发中的小鼠模型

在研究癌症疫苗时，小鼠模型是了解免疫反应和疫苗效力的不可或缺的工具。根据具体研究问题，使用不同类型的小鼠模型。以下是癌症疫苗研究中常用的一些关键模型：

1. 同源小鼠模型

同源模型涉及移植与宿主小鼠具有相同遗传背景的肿瘤细胞，通常是近交系小鼠，例如 C57BL/6 或 BALB/c。这些模型对于研究免疫疗法和癌症疫苗非常有价值，因为它们保留了完整的免疫系统，可以研究肿瘤、免疫反应和疫苗之间的相互作用。同源模型通常用于评估疫苗效力、免疫激活和治疗潜力。

计费示例： 这个 B16黑色素瘤模型 C57BL/6小鼠是黑色素瘤疫苗研究广泛使用的同基因模型。

2. 基因工程小鼠模型（GEMM）

GEMM 旨在携带模拟人类癌症发展的特定致癌突变。这些模型在功能性免疫系统存在的情况下自发形成肿瘤，更准确地代表了癌症如何产生并与免疫系统相互作用。GEMM 非常适合在免疫功能正常的环境中研究癌症疫苗对肿瘤起始和进展的影响。此外，GEMM 允许研究人员在自然环境中研究肿瘤抗原的表达，这使得它们对于探索基于新抗原的疫苗策略很有价值。

计费示例： 携带突变的小鼠 KRAS 基因可以发展出类似于人类的肿瘤，从而可以测试针对这些特定基因突变的疫苗。

3. 异种移植模型

在异种移植模型中，人类肿瘤细胞被植入免疫缺陷小鼠，例如 NCG 小鼠。虽然这些模型没有完全功能的免疫系统，但它们被广泛用于研究肿瘤生长和疫苗与其他疗法联合使用时的反应。当重点关注疫苗对人类肿瘤抗原的效力时，异种移植模型特别有用。然而，缺乏完整的免疫系统限制了它们完全模拟免疫反应复杂性的能力，与同源或人源化模型相比，它们不太适合免疫治疗研究。

例如：：可以将人类癌细胞植入缺乏 T 细胞的小鼠（例如裸鼠或 NCG 小鼠）体内，以观察肿瘤生长和对人类靶向治疗的反应。

4. 人源化小鼠模型

人源化小鼠 是用人类免疫细胞或组织重建的免疫缺陷小鼠，可用于研究人类特异性免疫反应。这些模型可用于测试旨在刺激人类免疫细胞的癌症疫苗，特别是在个性化疫苗方法中。人源化模型使研究人员能够探索涉及人类 T 细胞、树突状细胞或其他免疫成分的疫苗诱导反应。当将癌症疫苗从小鼠模型过渡到人体临床试验时，它们对于临床前研究尤其有价值。

计费示例： NCG（NOD 联合免疫缺陷症伽玛） 用人类外周血单核细胞（PBMCs）重建的小鼠来研究人类对疫苗的免疫反应。

5. 人源化检查点小鼠模型

这些小鼠表达人类版本的免疫检查点分子，如 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4。它们对于研究癌症疫苗与检查点抑制剂的结合特别有价值，后者针对这些分子来增强对肿瘤的免疫反应。

计费示例： 表达人类 PD-1 和 PD-L1 的小鼠模型使研究人员能够评估癌症疫苗与抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 疗法联合使用的有效性，模拟肿瘤微环境中的人类检查点相互作用。

6. 自发性肿瘤模型

在自发性肿瘤模型中，小鼠会随着时间的推移自然地形成肿瘤，与人类癌症的发展非常相似。这些模型可以在更真实的环境中研究长期疫苗效力和免疫监视。

计费示例： 这个 MMTV-PyMT 模型 乳腺癌的疫苗反应可用于评估，因为肿瘤会在小鼠乳腺组织中自发发展。

这些小鼠模型都为癌症疫苗的研究带来了独特的优势和见解，有助于揭示疫苗、肿瘤细胞和免疫系统之间复杂的相互作用。

GemPharmatech：疫苗研究的先进小鼠模型和定制服务

GemPharmatech 提供全面的基因工程小鼠模型，旨在支持各种研究应用，包括癌症疫苗研究和免疫疗法研究。他们的产品组合包括 人源化免疫检查点小鼠模型，非常适合 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫疗法的临床前测试，以及针对肿瘤学、代谢紊乱等进行专门修改的模型。除了提供现成的模型外，GemPharmatech 还提供定制基因改造服务，以及 临床前服务 确保为特定研究需求提供量身定制的解决方案。他们的专业知识通过提供可靠、高质量的小鼠模型和相关服务加速了发现和开发过程。

参考文献：

Achyut BR、Zhang H、Angara K、Mivechi NF、Arbab AS、Ko L。癌蛋白 GT198 疫苗接种可延缓 MMTV-PyMT 小鼠的肿瘤生长。Cancer Lett。2020 年 28 月 476 日；57:66-10.1016。doi：2020.02.005/j.canlet.2020。电子版于 12 年 XNUMX 月 XNUMX 日出版。

Arbelaez, CA、Estrada, J.、Gessner, MA 等人。一种将新抗原肽靶向淋巴组织的纳米颗粒疫苗可引发强大的抗肿瘤 T 细胞反应。npj Vaccines 5, 106 (2020)。https://doi.org/10.1038/s41541-020-00253-9

De Robertis M、Lampreht Tratar U、Signori E、Komel T、Čemažar M。小鼠黑色素瘤模型在肿瘤疫苗和免疫治疗研究中的应用。Methods Mol Biol. 2024；2773：157-163。doi：10.1007/978-1-0716-3714-2_14

Donninger H、Li C、Eaton JW、Yaddanapudi K。癌症疫苗：有前途的治疗方法还是无法实现的梦想。疫苗（巴塞尔）。2021 年 18 月 9 日；6(668):10.3390。doi：9060668/vaccinesXNUMX。

Fan, T., Zhang, M., Yang, J. 等。治疗性癌症疫苗：进展、挑战和前景。Sig Transduct Target Ther 8, 450 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41392-023-01674-3

Grimmett E、Al-Share B、Alkassab MB、Zhou RW、Desai A、Rahim MMA、Woldie I。癌症疫苗：过去、现在和未来；一篇评论文章。Discov Oncol。2022 年 16 月 13 日；1(31):10.1007。doi：12672/s022-00491-4-XNUMX。

Hargrave A、Mustafa AS、Hanif A、Tunio JH、Hanif SNM。癌症免疫治疗的最新进展，重点关注 FDA 批准的疫苗和基于新抗原的疫苗。疫苗（巴塞尔）。2023 年 25 月 11 日；11(1633)：10.3390。doi：11111633/vaccinesXNUMX。

Hernandez R, Malek TR. 为癌症疫苗提供燃料以提高 T 细胞介导的抗肿瘤免疫力。 前Oncol. 2022;12:878377。2022 年 16 月 10.3389 日发布。doi:2022.878377/fonc.XNUMX

Li X, You J, Hong L, Liu W, Guo P, Hao X。新抗原癌症疫苗：地平线上的一颗新星。Cancer Biol Med。2023 年 29 月 21 日；4(274):311–10.20892。doi：2095/j.issn.3941.2023.0395-XNUMX。

Singh J、Bowne WB、Snook AE。癌症疫苗和免疫疗法用于预防和治疗肿瘤。疫苗（巴塞尔）。2021 年 9 月 9 日；11(1298):10.3390。doi：9111298/vaccinesXNUMX。

Tay BQ、Wright Q、Ladwa R、Perry C、Leggatt G、Simpson F、Wells JW、Panizza BJ、Frazer IH、Cruz JLG。癌症疫苗的演变——挑战、成就和未来方向。疫苗（巴塞尔）。2021 年 20 月 9 日；5(535):10.3390。doi：9050535/vaccinesXNUMX。

Vishweshwaraiah YL、Dokholyan NV。用于癌症免疫治疗的 mRNA 疫苗。 前免疫. 2022；13：1029069。2022 年 14 月 10.3389 日发布。doi：2022.1029069/fimmu.XNUMX