그렇다면 AAV는 정확히 무엇일까요?

아데노 관련 바이러스(AAV)는 1965년에 처음 확인되었습니다. 밥 애치슨과 월리스 로우, 아데노바이러스 샘플 내에서 복제 결함 입자로 관찰했습니다. 디펜도파보바이러스 속 내의 파보바이러스과 AAV는 아데노바이러스나 단순포진 바이러스와 같은 헬퍼 바이러스에 의존하여 복제를 완료한다는 점에서 독특합니다. 헬퍼 바이러스가 없는 경우 AAV는 질병을 일으키지 않고 숙주 세포에서 휴면 상태를 유지하므로 유전자 전달 응용 분야에 매우 안전합니다.

야생형 AAV는 Rep 단백질의 안내에 따라 인간 염색체 19(AAVS1)의 특정 부위에 통합될 수 있습니다. 그러나 재조합 AAV(rAAV)는 Rep 없이 설계되어 세포 내에서 안정적이고 통합되지 않는 존재를 유지합니다. rAAV의 이러한 에피솜적 특성은 삽입 돌연변이(외인성 DNA 서열이 숙주 유기체의 유전체와 통합될 때 발생하는 돌연변이)의 위험을 최소화하여 유전자 치료에서 안전성을 높입니다. AAV는 또한 직경이 약 25나노미터이고 유전체 크기가 4.7킬로베이스(kb)에 불과하여 다양한 세포 유형으로 유전자를 전달하기에 이상적입니다.

그들의 안전 프로필, 낮은 면역원성및 특정 조직을 타겟팅하기 위한 유연성AAV는 유전자 치료 및 연구 분야에서 선도적인 도구가 되어 유전 및 후천성 질병 치료 전반에 걸쳐 발전을 주도하고 있습니다.

벡터로서의 AAV의 주요 특성

AAV는 여러 가지 고유한 특성과 구성 요소를 가지고 있어 연구 및 치료적 적용에 귀중한 벡터가 됩니다.

AAV 게놈 및 구성 요소

AAV 게놈은 약 4.7kb 크기의 작은 단일 가닥 DNA(ssDNA) 분자로, 두 개의 필수적인 개방 판독 프레임(ORF)으로 구성됩니다.

1. 복제 유전자(대표) 4개의 비구조적 복제 유전자를 인코딩하는 ORF
2. 캡시드 유전자(캡) 세 개의 구조 캡시드 유전자를 인코딩하는 ORF입니다.

추가 ORF 내 캡 MAAP(막 관련 보조 단백질) 및 AAP(조립 활성화 단백질)를 암호화하는 유전자가 발견되었으나 그 기능은 아직 불분명하다.

AAV 주요 특징은 다음과 같습니다.

• 역 터미널 반복(ITR): AAV 게놈의 각 끝에 위치한 두 개의 145-염기 ITR은 AAV 복제에서 중요한 역할을 합니다. 이러한 반복은 상보적 DNA 가닥 합성을 위한 염기 쌍을 허용합니다.
• Rep 유전자: Rep 유전자는 복제와 패키징에 필요한 Rep78, Rep68, Rep52, Rep40을 포함하여 AAV 수명 주기에 필수적인 단백질을 인코딩합니다.
• 캡 유전자: Cap 유전자는 바이러스 캡시드를 형성하는 세 가지 캡시드 단백질(VP1, VP2, VP3)을 1:1:10의 비율로 인코딩하여 AAV가 특정 조직을 표적으로 삼을 수 있는 능력을 부여합니다.

유전자 치료 응용 프로그램의 경우, 관심 있는 트랜스진은 AAV 전이 플라스미드 내의 두 ITR 사이에 삽입됩니다. Rep 및 Cap 유전자는 생산 과정에서 별도로 트랜스로 공급됩니다.

아브 헬퍼 바이러스 요구 사항

복제 불능 바이러스인 AAV는 활성화를 위해 헬퍼 바이러스 또는 헬퍼 플라스미드가 필요합니다. 헬퍼 플라스미드는 AAV 복제를 매개하는 필수 아데노바이러스 유전자인 E4, E2a 및 VA를 제공합니다. 실험실 환경에서 AAV 전이 플라스미드(트랜스진 포함), Rep/Cap 플라스미드 및 헬퍼 플라스미드를 HEK293 세포에 공동 형질 전환하여 아데노바이러스 E1 유전자를 공급하여 감염성 AAV 입자를 생성합니다.

유전자 치료를 위한 AAV 혈청형 및 조직 적응성

AAV는 혈청형에 따라 상당한 다양성을 보이며, 각각 고유한 조직 친화성을 가지고 있습니다. 즉, 특정 세포 유형과 조직에 대한 자연스러운 선호도를 가지고 있다는 의미입니다. 이러한 다양성 덕분에 과학자들은 특정 조직이나 장기를 표적으로 삼는 적절한 AAV 혈청형을 선택할 수 있으며, 이는 유전자 치료와 연구 응용 프로그램 모두에서 매우 중요합니다.

AAV 혈청형 간의 자연적 캡시드 변이는 각 혈청형이 특정 세포 수용체에 얼마나 잘 결합하는지에 영향을 미치며, 궁극적으로 어떤 조직이 가장 효과적으로 형질 도입되는지에 영향을 미칩니다. 적절한 혈청형을 선택함으로써 연구자는 오프타겟 효과를 최소화하면서 표적 조직으로의 형질 전환 전달을 향상시킬 수 있습니다.

AAV는 유전자 치료에 다음과 같은 수많은 이점을 제공합니다.

1. 안전 프로필: AAV는 병원성이 없고 면역원성이 낮아 부작용 면역 반응의 위험을 낮춥니다.
2. 장기 유전자 발현: 치료 유전자의 장기적인 발현을 촉진하여 만성 질환에 유익합니다.
3. 조직 트로피즘: 다양한 혈청형 덕분에 특정 조직에 선택적으로 전달이 가능해 치료 효능이 향상됩니다.
4. 최소 삽입 돌연변이: AAV는 일반적으로 에피솜 형태로 유지되어 종양 형성 위험을 최소화합니다.

아래는 가장 흔히 사용되는 AAV 세로타입과 이들의 선호 조직 표적에 대한 개요입니다.

AAV 기반 치료법이나 연구 연구를 설계할 때 혈청형 선택은 유전자 전달의 효능과 안전성에 직접적인 영향을 미치므로 기본입니다. 예를 들어:

• AAV8 그리고 AAV9 이러한 조직에서의 전달 효율이 높기 때문에 간과 근육에 적용하는 데 자주 선택됩니다.
• AAV9혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 능력으로 인해 척수성 근위축증(SMA) 및 특정 유형의 근이영양실조증과 같은 신경 질환에 대한 유전자 치료에서의 사용 범위가 확대되었습니다.
• AAV2 망막층에 대한 침투성이 우수하기 때문에, 특히 망막 질환에 대한 안구 유전자 치료에 자주 사용됩니다.

각 AAV 혈청형의 고유한 트로피즘을 활용함으로써 과학자들은 특정 조직을 표적으로 삼는 데 맞춤화된 벡터를 설계하여 정확한 유전자 전달을 가능하게 하고 비표적 조직에서 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있습니다. 또한 캡시드 엔지니어링과 유사형(한 혈청형의 캡시드를 다른 혈청형으로 교체)은 이러한 타겟팅 기능을 더욱 개선하여 더 광범위한 치료 및 연구 응용 분야로의 문을 엽니다.

AAV의 작용 기전

AAV의 작용 기전은 숙주 세포로의 진입에서 치료 유전자의 발현까지 여러 가지 중요한 단계를 포함합니다. 이 과정을 이해하는 것은 유전자 치료 응용 프로그램을 위한 AAV를 최적화하는 데 필수적입니다. AAV가 기능하는 방식에 대한 자세한 개요는 다음과 같습니다.

1. 숙주 세포로의 진입: AAV는 주로 수용체 매개 내포작용을 통해 숙주 세포에 침투하여 세포 표면의 특정 수용체에 결합할 수 있습니다. 이 상호작용은 일반적으로 AAV의 바이러스 캡시드 단백질이 헤파린 황산 프로테오글리칸, AAV 수용체(AAVR) 및 기타 세포 요인과 같은 수용체에 결합하는 것을 포함합니다. 이 결합은 바이러스의 내재화를 유발하여 세포질로 유입됩니다.
2. 엔도좀 탈출: AAV는 세포 내부로 들어가면 엔도솜에 싸인다. 다음 단계를 시작하려면 AAV가 엔도솜 구획을 빠져나가야 한다. 이 탈출은 캡시드의 pH 의존적 변화를 통해 발생할 수 있으며, 엔도솜 막 융합 펩타이드가 노출되어 AAV가 유전체를 세포질로 방출할 수 있다.
3. 핵으로의 수송: 엔도솜을 빠져나온 후, AAV는 ssDNA 게놈을 핵으로 운반합니다. 이 단계는 작은 입자가 통과할 수 있는 핵 모공 복합체에 의해 촉진됩니다.
4. 게놈 전환 및 유전자 발현: 핵에서 AAV 게놈은 숙주 세포의 DNA 복구 메커니즘 덕분에 단일 가닥 형태에서 이중 가닥 DNA 형태로 변환됩니다. 이 이중 가닥 DNA는 그런 다음 에피솜으로 핵에 지속되거나 야생형 AAV의 경우 Rep 단백질의 작용을 통해 염색체 1의 AAVS19 부위에서 숙주 게놈에 통합될 수 있습니다.
   • 일반적으로 Rep가 없는 재조합 AAV의 경우, 이중 가닥 DNA는 에피솜 상태로 유지되어 통합 없이도 형질전환 유전자의 안정적인 발현이 가능합니다. 이러한 에피솜 특성은 면역 감시로부터 일정 수준의 보호를 제공하여 지속적인 치료 효과를 제공합니다.
5. 이식유전자 발현: AAV 게놈이 변환되고 안정화되면 ITR 사이에 삽입된 트랜스진이 전사되어 해당 단백질로 번역될 수 있습니다. 이 단백질의 생산은 전이 플라스미드에 통합된 조절 요소에 따라 달라집니다. 예를 들어, 강력한 프로모터를 사용하면 높은 수준의 트랜스진 발현이 유도될 수 있는 반면, 조직 특이적 프로모터는 특정 세포 유형에서 표적 발현을 보장할 수 있습니다.

유전자 치료를 위한 AAV 벡터

유전자 치료는 유전자 발현을 수정하거나 세포 및 조직 기능을 변경하여 질병을 치료하는 것으로, 유전자 대체, 불활성화 또는 새로운 유전자 도입과 같은 기술을 포함합니다. AAV는 유전자 치료에 가장 효과적인 벡터 중 하나로 부상하여 다양한 유전적 및 후천적 질병에 유망한 솔루션을 제공합니다. 낮은 병원성, 안정성 및 표적 조직 향성과 같은 고유한 특성으로 인해 AAV는 특정 세포에 치료 유전자를 전달하는 데 특히 적합합니다. 이러한 잠재력은 이전에는 치료하기 어려웠던 질환을 치료하는 데 있어 상당한 돌파구를 마련했으며, AAV 기반 치료법은 FDA 승인을 받은 최초의 유전자 치료법 중 일부가 되었습니다.

FDA 승인을 받은 주요 AAV 기반 유전자 치료법과 AAV 치료에 적합한 질병 유형에 대한 개요는 다음과 같습니다.

FDA 승인 AAV 기반 유전자 치료

AAV 기반 유전자 치료법은 임상 환경에서 놀라운 성공을 거두었으며, 희귀하고 생명을 위협하는 질병을 표적으로 하는 치료법에 대한 여러 FDA 승인을 이끌어냈습니다.

• 레버 선천성 흑내장증(LCA): 룩소 나 (voretigene neparvovec-rzyl)은 FDA에서 승인한 최초의 AAV 기반 유전자 요법 중 하나로, RPE65 유전자의 기능적 사본을 전달하여 LCA를 치료합니다. LCA는 선천적으로 심각한 시력 장애 또는 실명을 유발하는 희귀 유전 질환입니다. 임상 시험에서 환자의 시력이 상당히 개선되었으며, 이는 AAV가 유전적 실명을 치료하는 데 있어 혁신적인 잠재력이 있음을 강조합니다.

• 척수근위축증(SMA): 졸겐스마 (onasemnogene abeparvovec-xioi)는 AAV9를 사용하여 근육 약화와 조기 사망으로 이어질 수 있는 운동 신경 세포에 영향을 미치는 심각한 유전적 질환인 SMA 환자에게 SMN1 유전자의 기능적 사본을 전달합니다. Zolgensma는 SMA 진단을 ​​받은 유아의 운동 기능과 연장된 생존에서 상당한 개선을 보였습니다.

• 혈우병: 혈우병 유전자 치료는 AAV 벡터를 활용해 응고 인자 생산을 촉진하며, AAV 기반 치료법 ​​중 일부는 유망한 결과를 달성했습니다. 헴제닉스 그리고 베크베즈 AAV 벡터를 사용하여 혈우병 B 환자에게 Factor IX를 전달하는 동시에 록타비안AAV5 기반 치료법인 , 혈우병 A 환자에게 지속적인 인자 VIII 발현을 보였습니다. 이러한 치료법은 혈우병 관리에 큰 진전을 제공하여 잦은 응고 인자 주사의 필요성을 줄입니다.

• 듀센 근이영양증(DMD): 텔레비전 (델란디스트로겐 목세파르보벡-로클)은 점진적인 근육 약화와 악화를 유발하는 심각한 유전적 질환인 DMD를 다룹니다. 디스트로핀 유전자(마이크로디스트로핀)의 변형된 버전을 전달함으로써, Elevidys는 일부 근육 기능을 회복하고, 기능적 디스트로핀의 부족을 보완하며, DMD 환자에게 새로운 희망을 제공합니다.

AAV 치료에 적합한 질병 유형

AAV 치료법은 다양한 질병 징후, 특히 신경학적, 안과적, 대사적, 신경근육적, 심혈관적 징후에 대해 개발되고 있습니다. 이러한 각 범주는 표적 유전자 치료에 대한 고유한 기회를 제공합니다.

• 신경계 질환: AAV는 신경 변성을 수반하는 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 질환에 대해 연구되고 있습니다. AAV가 치료 유전자를 중추 신경계에 직접 전달하는 능력은 지속적인 발현을 가능하게 하여 잠재적으로 질병 진행을 변경하고 환자 결과를 개선할 수 있습니다.

• 안과 질환: AAV 치료법은 레버 선천성 흑암시와 색소성 망막염과 같은 유전성 망막 질환을 치료하는 데 유망한 것으로 나타났습니다. 이러한 질환은 종종 특정 유전자 돌연변이에서 비롯되므로 시력을 회복하는 것을 목표로 하는 유전자 대체 요법의 이상적인 후보가 됩니다.
• 대사 질환: AAV는 페닐케톤뇨증(PKU) 및 윌슨병과 같은 대사 장애를 치료할 수 있는 잠재력에 대해 조사되고 있습니다. 대사 경로를 교정하는 유전자를 전달함으로써 이러한 치료법은 이러한 유전적 상태의 영향을 관리하거나 역전시키는 데 도움이 될 수 있습니다.

• 신경근질환: SMA 및 DMD와 같은 상태는 AAV 유전자 치료의 주요 대상입니다. 이러한 질병은 종종 근육 기능에 중요한 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, AAV는 근육 건강과 기능을 촉진하는 치료 유전자의 전달을 용이하게 할 수 있습니다.

• 심혈관 질환: AAV는 또한 심장 질환의 맥락에서 연구되고 있으며, 심장 기능을 향상시키거나 해로운 과정으로부터 보호하는 유전자를 전달하는 데 사용될 수 있습니다. 이 접근 방식은 허혈성 심장 질환에서 심부전에 이르기까지 다양한 심혈관 질환을 해결할 수 있는 잠재력이 있습니다.

보다 흔한 질병으로의 전환:

초기 AAV 치료법은 희귀 질환에 초점을 맞추었지만, 이러한 접근 방식을 보다 흔한 질병으로 확장하려는 관심이 커지고 있습니다. 연구가 진행됨에 따라 목표는 더 광범위한 질환에 AAV 기술을 활용하여 더 많은 환자 집단에서 충족되지 않은 상당한 의료적 요구를 해결하는 것입니다. 이러한 변화는 유전자 치료의 발전과 AAV가 희귀 및 유행성 질병 모두에 대한 내구성 있는 치료법을 제공할 수 있는 잠재력에 대한 이해 증가에 의해 주도됩니다.

AAV의 과제와 한계

AAV는 유전자 치료에 상당한 잠재력을 가지고 있지만 연구자와 임상의가 해결해야 할 한계가 없는 것은 아닙니다.

• 기존 면역: 많은 사람들이 야생형 AAV에 대한 이전 노출로 인해 일반적인 AAV 세로타입에 대한 기존 중화 항체를 가지고 있습니다. 이는 특히 임상 환경에서 AAV 매개 유전자 전달의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 연구자들은 환자 선별 및 세로타입 선택 전략을 사용하여 면역 간섭을 최소화합니다.
• 제한된 트랜스진 용량: AAV 벡터는 최대 패키징 용량이 약 4.7kb로, 운반할 수 있는 치료 유전자나 탑재물의 크기가 제한됩니다. 더 큰 치료 유전자나 복잡한 유전자 구성에는 전달 효율성을 높이기 위한 이중 AAV 시스템이나 대체 접근 방식이 필요할 수 있습니다.
• 전달 효율의 가변성: AAV 전달 효율은 모든 조직과 세포 유형에서 균일하지 않으며, 혈청형 ​​선택, 투여 경로 및 특정 세포 수용체의 존재에 영향을 받습니다. 연구자는 효과적이고 표적화된 유전자 전달을 달성하기 위해 각 응용 프로그램에 대해 이러한 변수를 신중하게 최적화해야 합니다.
• 에피솜 안정성: AAV DNA는 대부분 에피솜 형태로 남아 삽입 돌연변이의 위험을 줄이긴 하지만, 이 에피솜 형태는 분열 세포에서 덜 안정적이어서 장기적인 치료 유전자 발현에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
• 잠재적 유전독성: AAV는 일반적으로 유리한 안전 프로필을 보이지만 AAV DNA가 숙주 게놈에 통합되면 삽입 돌연변이의 위험이 남아 있습니다. 이 통합은 종양 형성 변형으로 이어질 수 있으며, 특히 장기 치료의 경우 철저한 안전 평가가 필요합니다.
• 제조 및 품질 관리: AAV 유전자 치료를 발전시키는 데 있어 가장 큰 장애물 중 하나는 제조 및 품질 관리에 있습니다. 현재의 생산 방법은 종종 대규모의 특수 시설, 높은 노동 비용, 임상 등급 GMP 표준을 충족하기 위한 광범위한 개발 일정이 필요합니다. 학술 연구실에서 개발된 기존 방법은 확장하기 어렵고, 배치 간 변동성은 생산을 더욱 복잡하게 만들어 안전성과 효능에 영향을 미칠 수 있습니다. 일관되지 않은 비율로 인해 전달되는 치료 용량이 희석될 수 있으므로 완전하고 기능적인 캡시드의 높은 비율을 보장하는 것도 어렵습니다. 또한 캡시드는 때때로 의도하지 않거나 치료적이지 않은 DNA 시퀀스를 패키징하여 안전성 문제를 일으킵니다. 용량 제약, 숙련된 전문가 부족, 엄격한 규제 표준은 일관되고 고품질의 AAV 제품을 생산하는 데 있어 복잡성과 비용을 더욱 증가시킵니다.

연구 설정에서의 AAV

AAV는 유전자 치료에 도움이 될 뿐만 아니라 다양한 연구 응용 분야에서 귀중한 도구 역할을 합니다. 유전 물질을 정밀하고 효율적으로 전달하는 능력으로 인해 유전 공학, 형질 전환 발현 및 녹아웃 모델 생성에 필수적입니다. 또한 CRISPR 기술과 AAV의 통합은 유전 연구 분야에 혁명을 일으키고 있습니다.

유전공학 및 형질전환 발현

AAV는 형질전환 유전자의 발현을 촉진하기 위해 유전공학에서 널리 사용됩니다. 체외에서 그리고 생체내에서 설정. 연구자들은 AAV 벡터를 사용하여 새로운 유전자를 유기체에 도입하여 유전자 기능, 단백질 상호작용 및 표현형에 대한 유전자 변형의 영향을 연구할 수 있습니다. 형질 전환 발현에 AAV를 사용하는 이점은 다음과 같습니다.

• 고효율: AAV는 다양한 종류의 세포에 전달되어 높은 수준의 형질전환 유전자 발현을 유도할 수 있습니다.
• 장기 표현: 일단 전달되면, 형질전환 유전자는 숙주 세포 핵에서 에피솜 상태로 유지될 수 있으므로 무작위 통합과 관련된 위험 없이 지속적인 발현이 가능합니다.
• 최소 면역원성: AAV는 일반적으로 숙주 생물체에서 잘 견디므로 연구 결과를 저해할 수 있는 면역 반응의 가능성을 줄여줍니다.

이러한 능력은 인간의 질병을 모방하는 동물 모델의 생성을 용이하게 했고, 질병 메커니즘과 잠재적인 치료적 개입에 대한 중요한 통찰력을 제공했습니다.

Knockout 모델 및 CRISPR 응용 분야의 AAV

AAV는 CRISPR/Cas9와 같은 도구를 특정 유전자 표적에 전달하여 유전자 기능을 연구하는 녹아웃 모델을 만드는 데 중요한 역할을 합니다. 녹아웃 모델을 통해 연구자는 유전자를 비활성화하여 유전자 기능, 유전적 상호 작용 및 잠재적 치료 표적에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

AAV를 CRISPR 기술과 결합함으로써 연구자들은 Cas9와 가이드 RNA(gRNA)를 전달하여 표적 유전자에서 이중 가닥 절단을 유도할 수 있습니다. 복구 프로세스 중에 발생한 오류는 관심 유전자를 효과적으로 녹아웃시켜 연구자들이 그 기능과 영향을 조사할 수 있게 합니다.

AAV와 CRISPR의 시너지는 생물체에서 표적화되고 효율적인 유전자 편집을 가능하게 함으로써 유전학 연구의 새로운 지평을 열었습니다. 이러한 조합은 여러 가지 이점을 제공합니다.

• 표적 유전자 편집: 특정 조직에 맞게 설계된 AAV를 사용하면 연구자는 CRISPR 구성 요소를 관심 부위에 정확하게 전달하여 오프타겟 효과를 최소화할 수 있습니다.
• 멀티플렉싱 기능: AAV는 여러 gRNA를 동시에 전달할 수 있으므로 여러 유전자를 한 번에 녹아웃하거나 수정할 수 있습니다. 이는 복잡한 유전적 특성이나 질병을 연구하는 데 귀중한 접근 방식입니다.
• 생체 내 어플리케이션 : AAV를 사용하여 CRISPR 구성 요소 전달 생체내에서 생물체의 유전자 편집을 용이하게 하여 유전자 기능에 대한 이해를 높이고 치료법 개발의 가능성을 확장합니다.

AAV는 녹아웃 모델과 유전자 편집 응용 프로그램을 통해 CRISPR 기술과 결합되어 유전학 연구에 혁명을 일으키고 있으며, 새로운 치료 전략의 길을 열고 있습니다.

요약하자면

AAV는 유전자 치료 및 유전자 연구를 위한 다재다능하고 유망한 플랫폼을 나타냅니다. 장기 유전자 발현, 낮은 면역원성, 다양한 조직을 표적으로 삼을 수 있는 능력과 같은 고유한 특성은 유전적 질환, 신경 질환 등에 대한 새로운 치료법 개발의 초석으로 자리매김했습니다.

연구가 진행됨에 따라 AAV와 CRISPR와 같은 최첨단 기술을 통합하면 유전자 기능을 연구하고 효과적인 치료법을 개발하는 능력이 향상됩니다. 그러나 기존 면역, 형질전환 용량 제한, AAV 생산 확장의 복잡성, 잠재적 유전독성과 관련된 과제는 AAV 응용 프로그램을 최적화하기 위한 신중한 고려와 지속적인 연구가 필요합니다.

이러한 과제를 해결하고 AAV의 강점을 활용함으로써 과학자와 임상의는 복잡한 생물학적 과정을 이해하고 혁신적인 치료 전략을 개발하기 위한 새로운 길을 열 준비가 되었습니다. 연구 및 임상 환경에서 AAV의 미래는 밝으며 유전 의학의 풍경을 바꿀 잠재력이 있습니다.

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