최근, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 암 치료를 위한 가장 유망한 면역 요법 중 하나로 부상했습니다. 이 요법은 암 항원을 인식하고 T 세포 수용체를 활성화하도록 설계된 조작된 수용체인 CAR에 의존합니다.

CAR-T의 구조

일반적인 구조 CAR-T (i) scFv 항원 결합 및 스페이서 도메인을 포함하는 세포외 도메인, (ii) 세포막에 고정되는 막횡단 도메인, 및 (iii) 신호 캐스케이드 개시를 담당하는 세포내 도메인의 세 가지 주요 부분으로 구성됩니다. 

항원 결합 도메인은 일반적으로 단일 클론 항체의 가변 영역에서 유래합니다. 이 도메인은 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 형성하기 위해 짧은 링커 펩티드와 연결된 경쇄(VL) 및 중쇄(VH)로 구성된 키메라 단백질입니다. 항원 결합 도메인은 암세포의 특정 항원을 표적으로 하고 T 세포를 활성화합니다. 이 도메인의 특이성과 친화성은 최적의 치료 효율을 위한 중요한 요소입니다.

스페이서 도메인은 항원 결합 도메인을 막관통 도메인에 연결하여 CAR과 표적 항원 사이의 공간 제약을 줄이는 유연성을 제공합니다.

막횡단 도메인은 CAR을 T 세포막에 고정시켜 세포외 도메인을 세포내 도메인과 연결합니다. 또한 막 안정성과 CAR-T 효율성에 영향을 미칠 수 있습니다.

세포내 도메인은 T 세포가 활성화되면 신호를 T 세포 내부로 전송하는 공동 자극 신호 도메인을 포함합니다. T 세포 공수용체인 CD3 ζ는 일반적으로 주요 CAR 신호 도메인으로 사용됩니다. CD3 ζ 외에도 T 세포는 반응을 유지하기 위해 공동 자극 분자도 필요합니다. CD28, CD134(OX40) 및 CD137(4-1BB)을 비롯한 여러 공동 자극 분자가 성공적으로 테스트되었습니다.

수용체의 디자인은 수년에 걸쳐 발전해 왔으며 주로 CAR-T 세포의 생성을 정의하는 세포내 신호 전달 도메인의 변화입니다. 현재까지 CAR의 XNUMX세대는 세포내 신호 도메인의 구성에 따라 개발되었습니다.

CAR 세포의 XNUMX세대에서 XNUMX세대까지

3세대 CAR은 단일 CD2 ζ 도메인을 포함하여 T 세포 활성화를 유도했습니다. 이러한 XNUMX세대 CAR은 신호 및 확장 기능이 제한적이었습니다. 따라서 약한 반응을 감안할 때 XNUMX세대 CAR은 효율적인 반응을 보장하기 위해 외인성 IL-XNUMX로 보충되어야 했습니다.

28세대 CAR은 추가 공동자극 신호 도메인(예: CD4, 1-137BB/CDXNUMX)으로 설계되었습니다. 이는 개선된 활성화, 향상된 생존 및 변형된 T 세포의 효과적인 확장으로 이어집니다.

결과를 개선하기 위해 여러 보조 자극 신호 도메인을 추가하여 28세대 CAR을 만들었습니다. 가장 일반적으로 CD4과 1-XNUMXBB가 모두 사용됩니다. 이러한 XNUMX세대 CAR은 지속성과 증식이 증가했지만 XNUMX세대 CAR-T 세포에 비해 효능이 크게 향상되지는 않았습니다.

TRUCK(범용 사이토카인 매개 살해를 위해 재지정된 T-세포)라고도 하는 12세대 CAR은 사이토카인(예: IL-XNUMX)의 발현 및 분비를 통해 항종양 활성을 강화하기 위한 추가 이식유전자가 있는 무장된 XNUMX세대 CAR입니다.

XNUMX세대 CAR은 차세대 CAR. 이것은 신호 변환기의 IL‑2‑Rβ 세포내 결합 도메인 및 전사 3/5 활성화 인자(STAT3/5)와 같은 다른 신호 경로를 활성화하는 새로운 공동자극 도메인으로 구성된 XNUMX세대 CAR을 기반으로 합니다. 이 신호는 XNUMX세대 CAR의 공동자극 신호와 함께 전체 T 세포 활성화 및 증식을 구동하는 데 필요합니다. 이중 CAR, 분할 CAR 및 유도 분할 CAR을 포함하는 CAR의 추가 변형도 수혈된 T 세포의 특이성과 제어를 더욱 강화하도록 설계되었습니다.

CAR의 구조는 이러한 치료법의 안전성과 효능을 향상시키기 위해 지난 몇 년 동안 빠르게 발전했습니다. 지금까지 FDA 승인 CART-T 치료법은 XNUMX세대 CAR을 기반으로 합니다. 최근의 새로운 CAR 설계 및 개선 사항은 주로 다음을 기반으로 한다는 점에 유의해야 합니다. 체외에서 또는 전임상 동물 데이터. 따라서 어떤 디자인이 최상의 임상 결과를 제공하는지 결정하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

참고자료

Sterner, RC, Sterner, RM CAR-T 세포 요법: 현재의 한계 및 잠재적인 전략. 혈액암 J. 11, 69 (2021). https://www.nature.com/articles/s41408-021-00459-7#citeas

Tomasik J, Jasiński M 및 Basak GW(2022) 차세대 CAR-T 세포 – 혈액학의 새로운 치료 기회? 앞. 면역. 13 : 1034707. 도이: 10.3389/fimmu.2022.1034707